Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 216
Текст из файла (страница 216)
В этом состоянии клеточный цикл не может продвигаться от фазы С1 до фазы 5, которая вводит клетку в житов и деление. Механизм, блокируюгдий рКЬ вЂ” Е2Е, выключается, когда рНЬ фосфорилнруется циклиновой Е-С()К2, которая появляется в ответ па сигнал к клеточному делению.
Когда протсинкипазы АТМ и АТК обнаруживают повреждение ДН К, например одпон итевой разрыв, они активируют р53, который играет роль фактора транскрипции, стимулирующего синтез белка р21 (рис. 12-48). Этот белок ингибнруст протеинкиназпую активность циклиновой Е-С(/К2. В присутствии р21 белок рНЬ остается в нефосфорилированном состоянии н связан с Е2Г, активность фактора транскрипции блокируется, и клеточный цикл останавливается в фазе С1.
Это дает клетке время для восстановления поврежденной ДНК перед вступлением в фазу 5. Те/н самым предотвращает<я губительный перенос поврежденного генома в одну нли обе дочерние кле~ки. Если повреждение слишком серьезное, чтобы его можно было эффективно репарировать, тот же механизм запускает процесс апоптоза, описанный ниже, который приводит к гибели клетки, предотвращая возможное развитие рака. Нормальнал ДИК с/ИсАПΠ— Акгннпый / рсгулнцнн транскрипции, "рди црннслнт х !рзц Активный / / / / Р Ьн,нлйв ТСЬ (11/// смЛ~ Нсакптнсн / Р~ рссулнцнн для синтеза Неактн нсн / 1 ДНК Активный Персхол от Н! к Б Клеточное деление блокировано р53 Клеточное деление протекает нормально Рнс.
12-48. Регуляция перехода от фазы 61 к фазе 5 путем фосфорилироввния рКЬ. Фактор транскрипции Е2Р стимулирует транскрипцию генов некоторых ферментов, необходимых длл синтеза ДНК. Белок регннобластомы рКЬ может связывать фактор Е2Р (внизу слева), ннактивнруя его н предотвращая транскрипцию таких генов. Фосфорнлнрованне рКЬ под действием СПК2 предотвращает связывание н мнактнвацню Е2Е так что гены продолжают транскрнбнроватьсн, а клетки делятся. Повреждение ДНК наеткн (вверху слева) запускает серию событий, приводящих н ннантнвацнн СОК2, в результате чего деление клетки прекращается. Когда белок ИКН обнаружнвает повреждение ДНК он антивирусе две протсннкнназы АТМ н АТВ, которые фосфорнлнруют н активируют трансхрнпцнонный фактор рбЗ.
Активный рбЗ стимулирует синтез белка р21 — ннгнбнтора СПК2. Ингнбнрованне СПК2 останавливает фосфорнлнрованне рКЬ, который, следовательно, продолжает связывать и ннгнбнровать Е2Р. Прн ннактнвацмн Е2Р необходимые дпя деления клетки гены не транснрибнруютсн, н деление клетки останавливается. После репарации ДНК перечисленные события разворачиваются в обратном направлении, н клетка начинает делиться. 1666] Часть 1. 12. Биосигнализация Краткое содержание раздела 12.11 РЕГУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА ПРОТЕИНКИНАЗАМИ ° Пролвижснис по клеточному циклу регулируется цнклинзависимыми протеинкиназами (СОК), которые действуют в с пецифических точках цикла, фосфорнлируя ключевые белки и модулируя их активность.
Каталитичсская субъединица СОК неактивна, если нс связана с регуляторпой цикчиновой субьединицей. ° Активность комплекса циклин — СОК из- меняется в процессе клеточного цикла посредством дифференциального синтеза СОК, специфической деградации циклина, фосфорнлирования и дефосфорилировапия критических остатков в СОК и связывания ингибиторных бслков со специфическими комплексами цпклип — СОК. 12.12.
Онкогены, гены опухолевых супрессоров и программируемая гибель нлетки Опухоли и рак возникают в результате нсконтролируемого клеточного деления. В норме деленис клеток регулируется семейством внсклеточных ростовых факторов — белков, которые заставляют покоящиеся клетки делиться и в некоторых случаях дифференцироваться.
В результате устанавливается бачанс между образованием новых клеток и разрушением старых (клетки кожи отмирают и заменяются новыми каждыс несколько недель; лейкоциты заменяются на новые через несколько дней после образования). Если из-за дефектов регуляторных белков баланс «старые клетки — новые клетки» нарушается, может возникнуть клон клеток, деление которых не поддается регуляции (опухоль), а в какой-то момент их присутствие начинает мешать функционированию нормальных тканей (злокачественная опухоль, илп рак). Непосредственной причиной возникновения рака почти всегда является генетический дефект одного или нсскольких белков, регулирующих деление клеток. Иногда дефектный ген наследуется от одного из родителей; в других случаях мутация происходит в результа- тс действия токсичного вещества (мутагена или канцерогена) или проникающей радиации на ДН К одной-ели нствсн ной клетки.
В большинстве случасв действуют как наследственные факторы, так и факторы окружающей среды; кроме того, в большинстве случаев для полного нарушения регуляции деления клеток и развития рака требуется несколько мутаций. Нарушения в синтезе, рсгуляции или распознавании факторов роста могут привести к развитию рака. Онкогены — зто мутантные формы генов белков, регулирующих клеточный цикл И Онкогены первоначально были открыты в вирусах, вызывающих опухоли.
Позже было обнаружено, что онн очень близки генам (а может быть, и произошли от них) клеток животных — протоонкогенам, которые кодируют белки, регулирующие рост. В процессе вирусной инфекции последовательность ДНК протоонкогепа иногда копируе.гся вирусом и внедряется в сго геном. В определенный момент в ходе развития вирусной инфекции геп может стать дефектным в результате укорачивания или мутации. У вирусов, в отличие от животных клсзок, нет эффективных механизмов исправления ошибок во время репликации ДНК, поэтому мутации у них быстро накапливаются. Когда вирус, несущий онкоген, заражает клетку хозяина, вирусная ДНК (и опкоген) включается в ДНК клетки хозяина, где теперь может влиять на рсгуляцию этого деления. По альтернативному не- вирус ному механизму в отдельной клетке ткани, подвергшейся действию канцерогенов, может повредиться ДНК, что приводит к образованию дефекта в одном из регуляторных белков.
Далее тот же онкогенный эффект: нарушсние регуляции клеточного деления. Мутации, продуцирующие онкогсны, являются генетически доминантными; сели любая из пар хромосом содержит дефектный гсп, продукт этого гена посылает сигнал деления; результат этого — развитие опухоли. Онкогснный дефект может быть в любом из белков, участвукчщих в передаче сигнала деления. Известны онкогепы, которые кодируют секретируемые белки, факторы роста, трансмембранные белки (рецепторы), цитоплазматическис белки (О-белки и протеинкиназы) и ядерные факторы транскрипции, кон- 12.12 Онкогены, гены опухалевых супрессоров и программируемая гибель клеток [бб7[ Виеклеточиое простраиспю ЕСГ-гвязьишкииий лоьк и < Тирозиикииазныи // ~ )( х лонги <з<(аул«)<6<1<(жр<(<в л й<кйфЯДО"'„ '.:ф~~6<)й<<',, :,ц ЕГ Г-гвязывакяиий Связывание гайт ие заиогшещ ЕСГ активирует тирозиикиназа тирозипкииазу.
неактивна. Нормальный ЕСР-рецептор Если отдельная клетка начинает лслитмя без какой- либо регуляции и ограничений, это неизбежно приведет к появлению гтоль значительного клона клеток, мо они будут мешать выполисишо нормальных физиологических функций организма (рис. 1). Это и сеть рак основная причина смерти<к-ги в развитых странах; и;па причина смертности скоро станет основной и в рэзвиваюи<ихся странах.
При любом типе рака нормальная регуляиия деления клетки нарушается из-за Рис. 1. Нарушение регуляции одной-единственной клетки толстой кишки приводит к развитию первичной рановой опухоли с метастазами в печени. При вскрытии выявлены вторичные опухоли, которые выглядят как белые вкрапления в ткани печени. Рис. 12-49.
Кодируемый онкогеном дефектный Е6Г-рецептор. Продукт онкогена егЬВ (белок ЕгЬВ) представляет собои «урезанный варианта нормального рецептора зпидермального фактора роста (Е6Р). Его внутриклеточный домен имеет структуру, которая в норме создается связыванием с Е6Р, но данному белку недостает внеклеточного центра связывания Е6Р. Без регуляции со стороны Е6Р белок ЕгЬВ непрерывно подает сигнал клеточного деления. тролирующис экспрессии< генон, г<сч<бходиь<ь<х для клеточного деления ([цп, Еоз). Некоторые оикогеиы кодируют поверхностные рецепторы г дефектными или отсутствующими участками связывания сщ.нальных веществ, например такие, у которых нс регулируется тироэннкииазпая активность. Так, белок ЕгЬВ по существу идентичен нормальному лщ[<екга одного или нескольких и. иов.
Например, ггны белков, и норме и<и:ы.шкицих исриоди«секи« ш<п<ал Лля Лслсиия клеток, стаиопятгя онкогеиами, копирующими коиститутивно активны< сигиальиы< белки. Л если мутирукгг и ны белков, останавливаю<них дслснис клеток (гсиы оиухолевых супрс«.о)и<я), <ибразуются белки. ие выполняющие втой ограничительной функции. Во многих типах рака обнаружившотся оба варианта мутаций. Многие онкогсны и гсиы опухолсвых супрессоров кодируют протсинкииазы или белки, действующие в сигнальных путях перел протеиикииазами.
В < вязи с этим можно иалс<пься. что специфические инги<ижоры щютсиикииаз окажутся полезными лля лечения оиухолевых заГвясваний. Например. мутантиая форма рецептора ЕСГ представляет собой постоянно активировапиую рсцситорнук< тирозиикииазу (КТК), исрглаюп<ую сигнал деления клеток вис завигим<хчи <и наличия ЕСЕ (см. рис.!2-49). Ириблизитгльно у 30~' жсииши с мсгастазиру<ощим раком груди в результате мутации гена рецептора НЕК2/пеп образуется КТК с активно«чьих ком<рая в 100 раз превышает норму. Для образования новых кровсногных сосулов (ангиогсиез), чтобы обстпсчить солидную опухоль кровью, должна быть активироваиа еше одна КТК вЂ” рецептор фактора роста сосудистого эидотелия (Ъ'ЕСГ-К), (668) Чапь Е 12.
Биосигналиэация так что ингибировапие Ъ'БОГ-й может оставить опухоль без необходимых лля сс развития питательных веществ. Нерецспторные тирозинкиназы такжс могут мутировать, что приводит к постоянной передаче сигнала и нарушению регуляции клеточного деления. Например, онкоген АЫ(от англ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
