Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 218
Текст из файла (страница 218)
В результате мутаций в обеих копиях генов белков рВЪ, р53 или р21 возникают клетки, в которых отсутствует нормальный ограничитель клеточного деления, в результате чего развивается опухоль. Рстинобластома возникает у детей и вызывает слепоту, если ее не лечить хирургически. В клетках ретнпобластомы два дефектных аллеля гена И>. Маленькие дети, у которых развивается ретинобластома, обычно имеют множественные опухоли в обоих глазах.
Этп дети унаследовали одну дефектную копию гена ЯЬ, которая присутствует в каждой клетке; каждая опухоль происходит из единичной клетки сетчатки, в ко~прок произошла мутация одной «хорошей» копии гена )тЬ. (Плод с двумя мутантными аллелями в каждой клетке не выживает.) У людей, у которых в детстве была ретинобластома, высока вероятность возникновения злокачественных опухолей легкого, простаты и молочной железы. Гораздо менее вероятна ситуация, когда у человека, рожденного с двумя «хорошими» копиями гена, произойдут две независимые мутации в обеих копиях гена в одной и той же клетке, тем не менее это случается.
У некоторых лкшсй ретинобластома развивается позднее, обычно прн этом опухоль бывает только в одном глазу Эти люди, по-видимому, родились с двумя хорошими копиями (аллслями) ЯЬ в каждой клетке, но оба гена )сЬ в одной клетке сетчатки подверглись мутации, приводящей к развитию опухоли. У детей после трех лет клетки сетчатки перестают делиться, так что возникновение рстинобластомы в более позднем возрасте — явление достаточно редкое. Ответственные за стабильность генома «гсны-смотрители» кодируют белки, которые участвуют в репарации большинства генетических дефектов, возникающих из-за нарушений репликации ДНК, действия ионизирующсй радиации или канцерогенов из окружающей среды.
Мутации данных генов приводят к повышенной частоте нерепарируемых повреждений (мутаций) других генов, включая протоонкоген ы и гены опухолевых супрессоров, что, в свою очередь, приволит к развитию рака. К «генам-смотрителям» относятся ген А ТМ(см. рис. 12-48), семейство генов ХР, мутации которых приводит к развитию пигментной ксеродермы, а также гены ВЛСА1, свя- 12.12 Онкогены, гены опухолеаых супрессоров и программируемая гибель клеток 1671] заппые с некоторыми типа рака люлочпой жслсзы (см. доп.
25-1). Мутации в гене белка р53 также вызывают опухоли. Более чем в 90% случаев плоскоклсточного рака кожи и в 50% всех ос~альных видов рака у человека геп р53 дефектный. Те редкие люди, которые наследуют одну дефектную копию р53, обычно страдают раковым синдромом Ли — Фрауменн, при котором с высокой частотой и в раннем возрасте возникают множествепныс злокачественные опухоли (молочной железы, мозга, костей, крови, легких и кожи).
Объяснение возникновения множественных опухолей в этих случаях то же самое, что и при мутациях гена мЬ: у человека, рожденного с одной дефектной кописй р53 в каждой соматической клетке, вероятно, в течение жизни будет появляться вторичная мутация р53 более чем в одной клетке. Таким образом, развитие рака может быть связано с тремя группами причин: дефекты онкогепов можно сравнить с постоянно нажатой педалью акселсратора автомобиля при работающем моторс, мутации генов опухолсвых супрессоров можно сравнить с нсработакнцими тормозами, а мутации «гснов-смотрителей», приводящие к отсутствию репарации механизма репликации, сравнимы с неквалифицированным механиком, обслуживающим ваш автомобиль. Мутации в онкогепах и генах опухолевых супрессоров це обладают зффекгом енсе или ничего.
При некоторых опухолях, а возможно, при всех, переход от нормальной клетки до злокачественной опухоли требует накопления мутаций (иногда в течение нескольких десятилетий), ни одна из мутаций в отдельности не несет ответственности за конечный зффскт. ~апримср, развитие рака прямой кишки имеет несколько распознаваемых стадий, и каждая из них связана с мутацией (рис. 12-50). Если нормальная зпителиальная клетка кишечника претерпеваст мутации в обеих копиях гена опухолевого супрсссора АРС (от англ. аг(впота1оиз ройрозЬ сой — аденоматозный полипоз толстой кишки), она начинает делиться быстрее, чем нормальная и производит собственный клон— доброкачественный полип (ранняя аденома). По неизвестным пока причинам мутация АРС приводит к хромосолшой нестабильности; целые области хромосомы утрачиваются или перестраиваются в процессе деленна клетки.
Эта нестабильность может приводить ко второй Нормальный аннтелнй тол стой кишКи ранняя аденпма Промежуточная аденома 1'амлпан шн "анна Кглшщжнеплмя ащаатпаа (рш .ф зплемш чншан1 Иннащшнма $ 1ж~.""-;л,,:;... ";:., '' ', " Ген опухоленого ч... '", супрессора ~ Неизвестный статус Рмс. 12-50. От нормальной зпмтелмальной клетки к раку кмшечнмка. В толстой кишке мутации в обеих копиях гена опухолевого супрессора АРС приводят н доброкачественным новообразоааиням — скоплениям зпнтепнальных клеток которые слишком быстро размножаются (ранняя аденома). Если клетка, уже имеющая дефект в АРС, подвергается второй мутации а протоонкогене пи, дважды мутантная клетка дает начало промежуточной аденоме, образуя доброкачественный кишечный полип. Когда одна нз таких клеток подвергается дальнейшим мутациям в генах опухолевых супрессоров ЮСС (окончательно не установлено) нрзу, образуются опухоли, агрессивность которых все более нарастает. Затем мутации в еще не охарахтернзоаанных генах приводят к злокачественной опухоли н в конечном итоге н метастазмрующему раку, который может распространяться а другие ткани.
По-вмдммому, большинство злокачественных опухолей вознннают а результате серии мутаций такого рода. мутации, обычно в гене газ, которая превращает клон в промежуточную аденому. Третья мутация (вероятно, в гене опухолевого супрессора .0СС) приводит к поздней аденоме.
Только когда обе копии р53 становятся дефектными, клеточная масса действительно становится карциномой — злокачественной опухолью, опасной для жизни. Весь процесс в целом требуе~, таким образом, наличия по крайней мере семи генетических нарушений: двух в каждом из трех генов опухолевых супрессоров (АРС, 0СС и Р53) и (6721 Часть 1. 12. Биосигиаяизация одного в протоонкогепе гвз.
Навернос, су>цествуют еше несколько других путей развития колоректального рака, но механизм, по которому злокачественный процесс является результатом множественных мутаций, вероятно, всегда выдерживается. Если полип обнаруживатот на стадии ранней адсномы и хирургическим путем удаляют клетки, >тесутттис первые мутации, поздние адсномы и карциномы не разовьются; отсюда очевидно значение ранней диагностики.
У клеток и многоклеточных организмов есть система ранней детекции дефектов. Например, белки АТМ и АТК, описанные в разд. 12.11, обнаруживают протяженные поврежления ДНК, которые це могут быть эффективно восстановлены. Далее они запускают процесс апоптоза (с участием р53), в результате которого опасные для организма клстки уничтожают сами себя.
° Апоптоз — программируемая гибель клетки Многие клетки могут точно контролировать время своей собственной смерти с помощью процесса программируемой клеточной гибели пли апоптоза (от > реч. ароргозтз — опадание листьев). Например, при развитии зародыша некоторые клетки лолжны отмереть. Формирование пальцев из коротких зачатков конечностей требует хрономстрированной гибели клеток между развивающиъгися костями пальцев. В процессе развития нематоды Саеглолг>Ьйгтз в1в8аиз из оплодотворенного яйца точно 131 клетка (из общего числа 1090 соматических клеток в эмбрионе) должна подвергнуться запрограммированной смерти для того, чтобы образовался взрослый организм. Апоптоз имеет значение и в других процессах, а не только в развитии.
Когда производящая антитело клетка начинает образование антител против антигена, присутствующего в организме в норме, эта клетка подвергается запрограммированной гибели в тимусе (вилочковой железе). Апоптоз представляет собой необходимый механизм для элимипации аутоантитсл. Ежемесячное отторжение клсток стенки матки (менструапия) представляет соб>ой другой случай гибели нормальных клеток, происходящей путем апоптоза. Иногда самоубийство клетки не запрограммировано, а происходит в ответ на биологические обстоятельства, которые прел- вещают гибель организма. Например, инфицированная вирусом клетка, умирающая до окончания цикла инфицирования, предотвращает распространение вируса на соседние клетки.
Разные стрессовые воздействия, такие как высокая температура, гиперосмоляльпость, УФ- и гамма-излучения, также приводят в лейстшее механизм клеточного самоубийства; организму в целом лучше, когда поврежденные клетки погибают. Регуляторные механиамы, запуская>щис апоптоз, основаны на действии некоторых пептидов, которые регулируют клеточный ц>гк». Сигнал к самоубийству часто приходит извне, через поверхностный рецептор. Фактор некроза опухолей (ТХГ от англ.
Гитог пвсговтз гвстог), продуцпруемый клетками иммунной систслты, взаимодействует с клетками посредством специфических ТХГ-рецепторов. Эти рецепторы имеют Т1ЧГ-связывающие центры на внепшей повсрхности плазматической мембраны и «домеп смерти», содержащий около 80 аминокислотпых остатков, который передаст сиптал к самоликвидации через мембрану на цитозольные белки, такие как ТКАПП (от англ. ТХГ гвсвргог-атзоаигвд двай «(отат; рис. 12-51). Другой рецептор, Газ, имеет похожий домен смерти, позволяющий ему взаилюдействовать с цитозольным белком ГА1)Е> (от англ.
Гах-а>зоаатег1 ггватд тйтати), который активирует цитозольпую протеазу, называемую каспазой 8. Этот белок принадлежит к семейству протеась участвующих в апоптозе; все онп синтезируются в виде неактивных профсрмептов, все содержат ключевой остаток Суз в активном центре и все гидролизуют белки-мишени по С-концу специфического остатка Азр (отсюда и название «каспазы», от Суз и Азр). Каспаза 8, каспаза-«инициатор», активируемая апоптотическим сигналом, передаваемым через ГА()П, затем самоактивируется, рас>цепляя собственный профермент. Мишенями активной каспазы 8 могут быть митохондрии. Протеаза приводит к высвобожденшо некоторых белков, содержащихся между наружной и внутренней митохондриальными мембранами: цитохрома с (гл.
19) и нескольких эффекторных каспаз. Цитохром с связывается с профермепт ной формой эффекторной каспазы 9 и стимулирует ее протеолитическую активацию. Активированпая каспаза 9 в свою очередь каталпзирует деструкцию кле- Ключевые термины (6731 Краткое содержание раздела 12.12 ОНКОГЕНЫ, ГЕНЫ ОПУХОЛЕВЫХ СУПРЕССОРОВ И ПРОГРАММИРУЕМАЛ ГИБЕЛЬ КЛЕТКИ ° Онкогены кодируют дефектные сигнальные белки.
Непрерывно подавая сигнал к делению клеток, они приводят к образованию опухоли. Онкогены являются генетически доминантными и могут кодировать дефектные факторы роста, рецепторы, О-белки, протсинкиназы или ядерные регуляторы транскрипции. ° Гены опухолевых супрессоров кодируют рсгуляторные белки, которые в норме тормозят клеточное деление; мутации в этих генах генетически рецсссивны, но могут приводить к образованию опухоли. ° Рак возникает обычно как результат накопления мутаций в онкогенах и генах опухолсвых суп рессоров. ° При мутации чтецов-смотрителей», кодирующнх белки, необходимые для репарации генетических повреждений, остаются без репа(ации повреждения в других генах, включая мутации протоонкогенов и генов опухолевых супрессоров, что может привести к развитию рака.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
