Osnovy_biokhimii_Nelson_i_Kokh_tom_1 (1123313), страница 217
Текст из файла (страница 217)
Абейои !еийет>а) связан с развитием острого миелоидного лейкоза — сравнительно редкого заболевания крови (в США около 5000 случаев в гол). Онкогсны, относящиеся к другой группе, кодируют циклиизависимые протеинкиназы, ис поллающиеся ре>уляции. В каждом из назва>шых выше случаев специфический нигибитор нротеинкиназы мог бы оказаться очень цепным лекарственным препаратом лля химиотерапевтического лечения заболевания. Поэтому нег ничего удивительного в том, что лля создания подобных препаратов прилагаются колоссальные усилия. Однако как же подойти к решению этой проблемы? Протеинкиназы всех видов обладают удивительным сходством структуры активноп> центра. Все имеют такую же структуру, как прототип всех иротеинкиназ — РКА (см.
рис. 2): лвс доли, охватывающие активный центр, Р-петля, необходимая лля ориентирования и связывания фосфатных групп АТР активирующая петля, нри перемещении которой активный центр становится доступен лля белкового субстрата, а также С-спираль, которая меняет свое расположение при активации фермента, приводя аминокислотные остатки субстратсвязывакицеп> кармана в позицию, ньч>бхолимую лля осуществления связывания. Простейшие ингибиторы протеи нкиназ — это аналоги АТР которые занимают АТР-связывая>щий центр, но не могут служить донорами фосфатпых групп. Известно множество полобных веществ, однако их кли- ничсское применение ограничено из-за отсутствия селективности: они ингибируют практически любые протеинкиназы, так что оказываемое ими побочное действие не паэволяег использовать их в качестве лекарственных срелств.
Большей селективностью обладают вещества, которыезанимак>т лишь часть АТР-связывающего центра, но за его пределами вступают во взаимодействия с участками белков, уникальными лля той протеинкиназы, действие которой нужно заблокировать. Третья возможная стратегия основана на том факте, что, хотя активные конформации всех протеинкипаз одинаковы, их неактивные конформации разли- ' ч>и>и г Р-петля Д кгивируи>- :.: петля ж ', АТР .'.'7; >г~ еская >> с Рис. 2.
Основные особенности структуры активного центра протеинкинаэ (РОВ Ш 1591). Активный центр фермента окружен И-концевой и С-концевой долями белка; кроме того, в белке содержится каталитическая петля и участок связывания АТР. Активирующая петля этой и других протеинкинаэ подвергается фосфорилированию, а затем пок>щает активный центр, открывая субстратсвяэывающий карман, который здесь изображен занятым специфическим иигибиторои этого фермента — Р318088.
Р-петля необходима для связывания АТР; С-спираль также должна быть расположена правильныи образом для связывания АТР и проявления протеинкинзэной активности. чаются. Лекарственные препараты, взаимодействуя>- щие со специфической протеинкиназой в неактивной конформации и предотвращающие ее переход в активную конформацию, обладают высокой специфичностью.
Четвертый цолхол к решению проблемы основан на использовании специфических антител. Например, моноклональиыс антитела (с. 254), связывающиеся с внек»еточныь> участком специфических рецспторных тирозинкиназ, способны уничтожать протсинкиназную активность рецепторов, предотвращая лимеризацию или улаляя рецепторы с поверхности клетки. В некоторых слуаях антитела, селекгивно связываю- 12.12 Онкогены, гены опухояевых супрессоров и программируемая гибель клеток (669) ж ж: >ф ' ". ' ' ч, ',Тп.~'х>" ',; °, „, > >ц щиеся с поверхностью раковых клеток, заставляк>т иммунную систему атаковать эти клетки.
В период между 1998 г. и серелиной 2006 г. в США к применению в яроги>к>онухолевой терапии было лопущено лишь восемь новых лекарственных препаратов: нять малых молекул и три моноклональных антитела, каждое из ко>орых доказало свою эффективность в клинических испытаниях. Например, иматиииба мезилат (гливск; рис. 3, а) — л>аленькая молекула с ингибирующимн свойствами — практически ш> 100%-й эффективностью вызывает ремиссию у пациентов с х роя и чески л> чиелолейкозом, обнаруженным на ранней стадии.
Эрлотиниб (тарцева; рис. 3, б), взаимодействующий с ЕСГ-К, оказачся эффективен в лечении немелкоклеточного рака легкого на нозлних сталиях заболевания. Поскольку во многих системах передачи сигнала, задействованных в делении клеток, принимают участие не одна, а несколько цротеинкиназ, для лечения рака могут оказатьея полезными те ингибиторы, которые блокируют действие нескольких протеинкиназ. Сунитиниб (сутент) и сорафеннГ> (нсксавар) действу>от на несколько протеипкиназ, включая >>ЕСГ-К и РТ)СГ-К. Эти два препарата применяются для лечения Г>ольных с опухолью >пстроинтестипальной стромы и прогрессирующим раком почки соответственно.
Трастузумаб (герцептин), цетуксимаб (эрбнтукс) н бевацизумаб (авастин)— это монокчопачьпыс анти~ела, взаиь>одействующие соответственно с ПЕК2/пен, ЕСГ-К и >>ЕСГ-К; все три препарата применяют лля лечения различных типов рака. ! 1е менее сотни других соединений находятся сейчас на стадии доклинических испытаний. Среди этих прспарап>в неко>орые получены из природных источников, другис — синтетическим путем. Иг>дирубин входит в состав китайского травяного сбора, традиционно применяемого для лечения некоторых вариантов лейкоаа; он ингибирует СТ)К2 и СТ>К5.
Флавопирндол (рис. 3, г) — синтетический аналог алкалоида, выделяемого из коры индийского растения Атоога п>А>п>гга, является общим ингибитором всех С()К. Сейчас на клинические испытания направляются несколько сотен потенциально противоопухолсвых препаратов, и это вселяет надежлу на получение более ж)>6>екти вных и более специфичных препаратов, чем те, которыми мы располагаем в настоящий мол>ент.
6 Эрлотиииб (тарпева) связывается с ЕСГ-К Нматиниб (гливек) связывается с АЫ г Флавопирилол в АТР связывается Х Н НО Флавопиридол Эрлотиниб(тарнева) Рис. 3. Взаимодействие некоторых иигибиторов протеинкинаь проходящих клинические испытания или уже используемых в клинической практике, с белками-мишенями. а) Иматмниб связывается в активном центре онкогенной протеинкиназы АЫ (РВВ П) 11ЕР); ои занимает как центр связывания АТР так и прилежащий к нему участок. 6) 3рлотиниб связывается в активном центре ВОР-К (РВВ 10 1М17).
д г) Флавопиридол — иигибитор циклинзависимой протеинкиназы СВК2; показано нормальное связывание АТР (в) в активном центре (РВВ 10 1391) и связывание флавопиридола (г), препятствующее связыванию АТР (РВВ П) 2А4С). с СОК2 связывается с СОК2 'я цг "'„.д> . ьд":ььь>1:,. м',. д, г .'. НМ МН~, М М О вЂ” М М Иматипиб (гливек) Ь 16201 Часть 1. 12. Биоситнализация рецептору эпидермального фактора роста, за исключением того, что у ЕгЬВ отсутствует Х-ко>сценой домен, в норме связывающий ЕСР (рис.
12-49); в результате он посылает сигнал деления независимо от того, присутствует рецептор ЕСР или нет. Мутации в егЬВ2, гене для рецепторной Туг-киназы, сходном с ЕгЬВ, обычно связаны со злокачественными опухолялти железистого эпителия в молочной железе, желудке и янчниках. (По поводу сокращений, использованных в наименованиях генов и их продуктов, см.
гл. 25.) Поскольку протеинкиназы играют ключевую роль в передаче сигнала при нормальном и аномальном леленин клетки, именно эти ферменты стали одной из главных мишеней для действия лекарственных препаратов, направлешпях на лечение опухолевых заболеваний (доп. 12-5). Мутантные формы С-белка Каз широко распространены в опухолевых клетках. Онкоген газ кодирует белок, способный нормально связывать СТР, но нс имеющий СТРазной активности.
Мутантный белок Ваз, таким образом, всегда находится в активированной (связанной с СТР) форме, несмотря на сигналы, поступающие через рецепторы. В результате этого может проис- холить нерегулируемый рост клеток. Мутациями гпз обусловлены от 30% до 50% случаев рака легких и толстой кишки и более чем 90",4 случаев рака поджелудочной железы.
° Дефекты в генах опухолевых супрессоров приводят к устранению нормальных ограничителей клеточного деления 1сны опухолевых супрессоров кодируют белки, которые в норме ограничивают клеточное деление. Мутация в одном илн нескольких таких генах может приводить к об>разовапию опухоли. Нерегулируемый рост из-за дефектов в генах опухолевых супрессоров, в отличие от нерегулируемого роста, обусловленного онкогенами, имеет рецессивный механизм; опухоли образуются, только если обе парные хромосомы содержат дефектный ген. У людей, которые наследуют одну правильную и одну дефектную копию, каждая клетка имеет одну дефектную копию гена. Если любая из 10>т соматических клеток подвергнется мутации в одной «хорошей» копии, пз этой дважды мутантной клетки может развиться опухоль.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
