Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_1 (1123309), страница 70
Текст из файла (страница 70)
пь мгтлволизм делает невозможным процесс, за который этот фермент ответствен; это отсутствие фермента организм может выдержать только в случае сравнительно второстепенных по своему значению метаболических процессов. Полная невозмогкность осуществления каких-либо кардинальных процессов метаболизма несовместима с жизнью. И напротив, какой-либо дефект в регуляции центрального метабо. лического процесса может проявляться в форме заболевания. 11.2. Механизмы регуляции метаболизма Каждая отдельная реакция протекает со скоростью, соизмеримой с потребностями клетки, идет ли речь о синтезе кофермента, слогкного липида для клеточной мембраны, пуклепновой кислоты или белка или о запасапии энергии, необходимой для этих разнообразных эндергоиических активностей.
Обычно такие процессы происходят с существенно различными скоростями, соответствующими той индивидуальной роли, которую каждый процесс играет в жизни клетки. Эти специфические скорости определяются регуляторнылщ или контрольными механизмами, пять видов которых заслугкивают внимания. Регуляция скорости поступления метаболитов в клетку. Лишь немногие вещества, подобно воде, свободно проникают мембраны посредством простой диффузии. На перенос веществ через мембрану влияют процессы двух типов. Концентрация многих растворимых метаболитов с низкой молекулярной массой выше в клетках, чем во внеклеточной крови или лимфе. Поэтому поступление таких метаболитов в клетки требует их переноса против концентрационного градиента.
Активный транспорт, стало быть, представляет собой процесс с положительной Лб, для протекания которого требуется энергия в виде АТР. В других случаях перемещаемый материал двигкется внутрь по концентрационному градиенту, т. е. Лб отрицательна. Однако возможность такого пассивного транспорта обычно обусловлена специфическими механизмами мембраны (см. ниже). Эти транспортные системы не только обеспечивают постоянство внутриклеточного состава, но и приннмают участие в процессах транспорта веществ через мембраны внутриклеточных органелл, например митохондрий (гл. 12).
Ниже обсугкдаются специфические аспекты транспортных процессов. Действие других регуляторных механизмов связано с влиянием либо на количество данного фермента в клетке, либо па каталиТИЧЕСКую аитнВНОСтЬ ( т ыак ИЛИ Кги) ужЕ ПряСутСтауЮщИХ МОЛЕКуя фермента. В общем случае внутриклеточные концентрации различных ферментов, грубо говоря, пропорциональны скорости, с которой протекают реакции. Так, ферменты, обусловливающие возмож- о овип1в Аспекты мстлволизмл ность окисления глюкозы, присутствуют в гораздо большей кон- центрации, чем те, которые катализируют синтез коферментов. Подавление синтеза фврл~енгов конечньси продуктом метаболической последовательности (равд.
11.1.4). Это явление представляет собой грубый контроль метаболизма. Так, например, синтез ферментов, необходимых для образования гистидина, подавляется в присутствии гистидина в среде бактериальной культуры. Вновь образовавшиеся клетки, следовательно, будут содержать уменьшающиеся количества этих ферментов, но ферменты, присутствующие в клетках изначально, в то время когда добавляли гистидин, продолжают функционировать и разрушаются медленно или не разрушаются вообще.
Подобно этому, в метаболических последовательностях млекопитающих в присутствии репрессоров может потребоваться несколько дней для того, чтобы уровень фермснтативной активности существенно снизился в результате продолжительного разрушения самого фермента. Интересная проблема возникает в связи с регуляцией разветвленных метаболических путей, которые приводят к синтезу нескольких нужных продуктов, например А — +в — »С — +Š— »Г — »С '» 0 где Р, Е и 0 могут быть полезными конечными продуктами. Как показали наблюдения, в бактериях эта проблема решается по-разному. Так, для стадии  — »-С может существовать несколько генетически независимых ферментов, которые подавляются при накоплении достаточных концентраций продуктов Р, В и б соответственно.
Эта стадия может катализироваться одним ферментом, который подавляется одним из указанных продуктов, и другим, который не подавляется ни одним из них. Индукиия одного или более ферментов субстратамш В бактериях этот процесс обычно происходит очень быстро и может совершаться спустя несколько минут после добавления субстрата в среду с культурой микроорганизма.
Механизм этого явления в микроорганизмах подробно обсуждается в гл. 26. У млекопитающих подобное явление индукции и увеличения концентраций специфического фермента происходит через несколько часов или суток в ответ на иидуктор и представляет собой важный, но относительно грубый механизм метаболического контроля. Модулюия активности ужв присутствующего фермента может служить в качестве тонкого контрольного механизма для регуляции метаболических процессов, так как представляет возможность н!. !!кт!волнам для ь!!новепиого ответа па измене ше внутриклеточной среды.
Ипгпбпрояанпе по тяпу обратной связи фермента, ответствснн! го за пускову!о стадию в данном путя, продуктом этого пути представляет собой наиболее общую форму контроля процессов биоснптсза. Преимушества, которые дает клетке такая саморегуляция, очевидны. Аллостерическая ргтуляпия скоростей фермснтативных реакций рассматривалась ранее (гл. 8).
Особое значение для понимания этого явления имеет типичная спгмоидпая кривая кинетики процесса, устанавливающая связь между скоростью реакции н концентрацией субстрата илп эффектора (ряс. 8.13), поскольку прн низкой концентрации очевиден незначительный эффект на скорость процесса, тогда как в области средней концентрации ниже насыщения относительно небольшие изменения концшгграции приводят к существенным изменениям в скорости.
Следовательно, аллостернческий контроль по типу обратной связи может служить в качестве эффективного регуляторного механизма. Увеличение активности уже присутствующего фермента, предоставляет е!це одно средство контроля над скоростями метаболических процессов. Так, вещества, называемые положительными эффекторами, увеличивают специфические ферментативные активности (ср. гл. 14). Активация илп инактивация фермента также может быть вызвана ковалентной модуляцией, например фосфорилированием или адснилнрованием. Примеры механизмов увеличения и модуляции активноств фермента встречаются в последующих главах. Стимуляция метаболитом ферментов, которые функционируют в путях, приводящих к использованию этого метаболита. Этот тип метаболического контроля наблюдался в клетках млекопитающих, а также в бактериальных клетках.
В последующих главах приведено много примеров участия таких контрольных механизмов в регуляции метаболизма. 1!.2.1. Регуляция клеточного метаболизма внеклеточными агентами Каждый из вышеописанных общих регуляторных механизмов эффективен на клеточном или субклеточном уровнях. Однако в многоклеточном организме животного одна группа клеток, например клетки печени, может вырабатывать какое-нибудь соединение, которое затем используется в другом месте, например в скелетной мышце.
Если «предложение» регулируется «спросом», то продуцирую!цим вещество клеткам необходима информация относительно метаболического состояния клеток-«потребителей». Получение этой информации обеспечивается ее «хилшческими ноеителялш, например гормонами (часть пятая), нейромедиаторами (гл. 37) и другими вырабатываемыми клеткой медиатораыи, например прос- злв П.
ОВЩПВ НСПНК)Ы МНТНЬОЛИЗМЛ тагландппами (гл. 19), способпыми передавать свои «спгналын клеткам В которых Опи пс образуются. Нрп достижешп1 клетки«м!Ппс!И1н ниеклсточпыс сигналы прсобразун)тся, Вызывая Опрсделспнь)с внутриклсточпьс процессы. Это преобразование пропсходпт посредством взаимодействия нос!Пгсля ииформапип со специфическим рецептором В клетке-«мишспп» и вызывает активацию связанных с мембраной и/плн внутриклсточных ферментов, в результате ИОтОрой уВстичивастся ш)птсз соединений, служап!Вх В качестве вторичных носителей информации.
Описан!э! ИВВ Вто))пчных носителя инфОрмацш1 с ~1сткпнп! харак" терисп1ьа)!и, являющиеся циклическими нуклеотидами: циклический адспозип-3',5'-монофосфат (сАМР) и циклический гуанозин- 3',5'-монофосфат (ССиЧР). Синтез этих нуклеотидов в реакциях, катализирусмых специфическими связанными с мембраной циклазами, описан в предыдущей главе (равд. 10.3). В Осацсм случае, как оказалось, внутрвклеточные концентрации сАМР и ССМР претерпевают противоположно направленные изменения в ответ на один и тот же стимул.
Так, делению клеток обычно предшествует увеличение внутриклеточной концентрации сС!МР, в то время как увеличение синтеза сАМР, как правило, ингибирует деление и рост клеток. Несмотря на то что часто измеряют концентрации только либо того, либо другого циклического нуклеотида, для физиологической функции оказывается более важным Отношение этих концентраций, поскольку, как полагают, каждый из указанных циклических нуклеотидов является активатором различных типов протеинкиназ (см. ниже). Роль циклических нуклеотидов в регуляции метаболических процессов описана в нескольких последующих главах. Впутриклеточные концентрации [САМР1 и (ССМР1 регулируются также второй группой ферментов — цикло-нуклеотид †фосфодиэстсразами, которые натализируют инактивацию сАМР и с«1МР посредствам гидролиза до 5'-АМР и 5'-ОМР соответственно. мн«+ САМР (нлн «0МР) — ! 5'-ЛМР нлн В'-0МР Концентрация сАМР в (сырых) тканях животных составляет 0,1— 1,0 мкмаль/кг.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
