Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Избыточное образование пуринов и гиперурикемия при болезни Гирке — явление вторичное. Оно обусловлено повышением активности гексозомонофосфатного шунта и увеличением образования рибозо-5-фосфата, из которого синтезируется ФРПФ. Для больных с недостаточностью глюкозоб-фосфатазы характерен хронический молочнокислый ацидоз, приводящий к повышению порога секреции уратов почками; это способствует накоплению уратов в организме. Все известные дефекты ферментных систем (за исключением глюкозо-б-фосфатазной недостаточности, для которой соответствующих данных не получено) приводят к повышению внутриклеточной концентрации ФРПФ; избыточная продукция пурннов при глюкозо-б-фосфатазной недостаточности, вероятно, также обусловлена этим обстоятельством.
Вполне возможно, что и другие нарушения обмена пуринов, приводящие к гиперурикемии, в конечном счете связаны с повышением внутриклеточного уровня ФРПФ. Другие нарушения метаболизма нуринов Гнпоурикемвя обусловлена либо усилением экскреции, либо снижением скорости образования уратов. Известно, что доги-далматинцы, хотя и обладают, как и другие породы собак, уриказной активностью, неспособны эффективно реадсорбьровать из клубочкового фнльтрата мочевую кислоту. В связи с этим они экскретируют ураты и мочевую кислоту в количестве, которое является неадекватно большим по отношению к содержанию уратов в плазме.
Гипоурикемия у человека может быть связана с аналогичными нарушениями. Недостаточность ксантиноксидазы, вызванная либо генетическим дефектом, либо тяжелым поражением печени, приводит к гипоурикемии и увеличению экскреции оксипуринов — гипоксантина и ксан- тина. При тяжелой недостаточности ксантиноксндазы у пациентов часто развивается ксантииуряя и образование ксантиновых камней. В последние годы описаны два иммунодефицитных заболевания, связанные с недостаточностью ферментов метаболизма пуринов.
С недостаточностью адеиозиидезаминазы связано тяжелое иммунодефицитное заболевание, при котором снижается количество и нарушается функция как тимусных лимфоцитов (Т-клеток), так н лимфоцитов костного мозга (В-клеток). С недостаточностью пуринвуклеозид-фосфорилазы связана более легкая форма иммунодефицита, при которой функции В-лимфоцитов остаются нормальными, но сильно нарушены функции Т-лимфоцитов.
Оба заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Метаболические нарушения при рассмотренных иммунных днсфункциях связаны с накоплением дезоксирибонуклеотидтрнфосфатов (НОТР и дАТР), которые аллостерически ингибируют рыб онуклеотидредуктазу, что, в свою очередь, приводит к снижению содержания в Т-лимфоцитах пула предшественников синтеза ДНК, главным образом с1СТР.
Пуринодефицитные состояния у человека встречаются редко. Часто они бывают связаны с недостатком фолиевой кислоты и. вероятно, витамина В „, что приводит к снижению синтеза производных фолата. ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ МЕТАБОЛИЗМА ПИРИМИДИНОВ (ТАБЛ. 35.3) Как отмечалось выше, конечными продуктами метаболизма пуринов являются хорошо растворимые в воде соединения, такие, как СО„ аммиак, ~3- алании и пропионат. Вот почему при состояниях, характеризующихся избыточным образованием пиримидинов, клинические симптомы слабо выражены.
В случаях гиперурикемии, обусловленной избыточной продукцией ФРПФ, наблюдаются повышенный синтез пиримидиновых нуклеотидов и соответственно увеличенная экскреция конечнь1х продуктов метаболизма, в частности р-аланина. Поскольку для синтеза тимидилата необходим ЬР, 1Ч'®-метилентетрагидрофолат. нарушения метаболизма фолата и витамина В„приводят к дефициту ТМР (влияние недостатка витамина В„ реализуется опосредованно). Экскреция с мочой ~3-аминоизобутирата — аутосомный рецессивный признак. Он распространен главным образом среди жителей Востока.
Это нару- Глава 35 зг Таблица 35.3. Наследуемые нарушения метаболизма пиримилинов и связанные с ними изменения активности ферментов Дефектный фермент Характеристика де- Характеристика клинических проввле- Тип наследования Клинический синдром фекта ний признака Недостаточность Без симптомов; распространен на Аутосомный ре- Востоке цесси нный р- Аминоизобути- Трансаминаза ратацидурия Кристаллы оротовой кислоты в моче", отставание в развитии и мегалобластическая анемия Р) Иммунодефицит. Ремиссия при пероральном приеме уридина Оротидинурия и оротовая ацидурия, мегалобластическая анемия. Ремиссия при пероральном приеме уридина Белковая нетолерантность, печеночная знцефалопатия, оротовая ацнлурия Недостаточность Аутосомный рс- цессивный Оротатфосфорибозилтрансфераза и оро- тидилатдекарбокси- лаза Оротовая ацндурия тип 1 Аутосомный ре- цессивный Оротовая ацидурия Оротидилатдскарбокситип © лаза Недостаточность Ориитиитранскарбамои- Недостаточность лаза Сцеплен с Х- хромосомой; рецессивный Недостаточность орнитинтрнн- скарбамоилн- зы шение не рассматривается как патологическое состояние (об этом уже шла речь при обсуждении катаболизма пиримидинов), Описаны два типа первичной наследственной оротовой ацидурии.
Более распространенная форма (хотя и встречающаяся весьма редко) связана с утратой во всех тестнрованных типах клеток функции двух ферментов — оротат-фосфорибозилтрансферазы и оротндилат(ОМР)-декарбоксилазы (рис. 35.19). Организм пациентов с этим типом оротовой ацидурии можно считать ауксотрофным по пиримидину. Заболевание легко поддается лечению уридином. В детском возрасте для больных характерны отставание в развитии, мегалобластическая анемия и «оранжевая кристаллоурия» (оротовая кислота).
При отсутствии лечения пиримидиновыми нуклеозидами пациенты подвержены инфекциям. Второй тип наследуемой оротовой ацидурии (тип П) связан с недостатком только ОМР-декарбоксилазы (рис. 35.19). У пациентов, страдающих оротовой ацидурией первого типа, основным продуктом экскреции является оротовая кислота.
При обследовании больного ацидурией второго типа оказалось, что у него экскретируется главным образом оротидин и лишь небольшое количество оротовой кислоты. В эритроцитах пациентов с оротовой ацидурией типа 1 были значительно повышены удельные активности аспартаттранскарбамоилазы и дигидрооротазы; они, однако, возвратились к норме при пероральном приеме пациентами уридина. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что конечные продукты пути бносинтеза пиримидинов регулируют активность рассматриваемых ферментов. В условиях недостатка конечных продуктов происходит дерепрессия, вероятно, координированного характера, по крайней мере этих двух ферментов.
Данные по энзимологии пути биосинтеза пиримидинов позволяют предполагать, что в одной белковой молекуле локализованы активные центры карбамоилфосфатсинтазы, аспартаттранскарбамоилазы и дигидрооротазы, а в другой — активные центры оротат-фосфорибозилтрансферазы и ОМР-декарбоксилаэы. У больных с недостаточностью орнитинтранскарбамоилазы — митохондриальн ого фермента клеток печени, ответственного за раннюю стадию синтеза мочевины и аргинина, наблюдается увеличение экскреции оротовой кислоты, урацила и уридина.
По-видимому, в митохондриях этих пациентов в результате снижения активности орнитинтранскарбамонлазы накапливается карбамоилфосфат. Митохондриальный карбамоилфосфат диффутщирует в цитозоль, где используется как субстрат для синтеза пиримидиновых нуклеотидов де почо. При избыточном образовании оротовой кислоты диагностируется оротовая ацидурия. Обычно она проявляется в легкой форме и не сопровождается образованием кристаллов. Синтез и экскреция оротовой кислоты у таких больных усиливаются при употреблении в пищу продуктов богатых азотом, таких, как мясо.
Оротовую ацидурию могут вызывать по крайней мере два лекарственных препарата. Аллопуринол (4-гидроксипиразолопиримидин) — пуриновый аналог, ингибирующий ксантиноксидазу. Этот препарат широко используется для лечения некоторых форм подагры. Аллопуринол может фосфорибозилироваться оротат-фосфорибозилтрансферазой, конкурентно ингибируя фосфорибозилирование оротовой Метаболизм п1трнноеых и ларимндвноеых иуклеотидое за ф~~Моча~ Ни.
дГОК С, — — ОЧ»РАР н»т~„, Глутвмин вктивности ферменте ! О ЧС Р лг ОМР Я ОТР и Лечение урилином ТТР ОТР СТР ОСТР .(~.' Нуклеиновые киелоты зве ~ Моча ~ у дгок КРРК ок Оротидин ! Фг СО Ф Фв" кАФ ОМР »»»» Глутеыин ! Неруитение ективиости — — ч»Р ферменте е е- ~,, ум; б , 7""~ ТТР ОТР СТР ОСТР ч;;у Нуклеиновые кислоты Рве. 35Л9.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
