Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 5
Текст из файла (страница 5)
35.8). Процесс с участием второго фермента, как будет показано ниже, протекает более активно, чем синтез АМР из аденина, 2. Фосфорилирование пуриновых риоонуклеозидов Превращение пуриновых рибонуклеозидов в пуриновые рнбонуклеотиды у человека катализирует фермент адеиозиикиназа (рис. 35.9). Аденозинкиназа, кроме того, фосфорилирует 2'-дезоксиаденозин, она проявляет также некоторую активность по отношению к гуан ознну, инозину и их 2'- дезоксипроизводным.
Дезоксицитидинкиназа в дополнение к фосфорилированию 2'-дезоксицитндина катализирует фосфорилиро ванне 2'-дезоксиаденозина и 2'-дезоксн гуан озина с образованием дАМР и ~)~МР. Кроме того, в тканях человека функционирует цикл (рис. 35.10), в котором сначала 1МР, ОМР и их дезоксирибонуклеотидные аналоги при действии пу- Адвнин -О.РОСН, О ! ''Сн ~~н н~сн но но АМР Рвс.
35.7. Фосфорибозилирование аленина, катализируе- мое аленин-фосфорибозилтрансферазой. О О ФРПФ РР О,Р-ОСН, О Нй с н н с НЪ ~/ Гипоксантин ! ° НО НО !МР О ФРПФ рр Гуанин -ОР-ОСН, О !Г~ НО НО 6МР Рис. 3%». Фосфорибозилирование гипоксантина и гуанина ло 1МР и ОМ Р соответственно. Обе реакции катализируются гипоксантин-гуанин — фосфорибозилтрансферазой. Глава 35 мн дтР дОР О,Р-ОСН, О Сн, О НО Н НЪн нг НО НО НО НО Ряс. 35.9.
Фосфорилирование аденозина до АМР аденозиикиназой. инозина. Образовавшийся аде нозин затем либо фосфорилируется аденозинкииазой до АМР, либо под действием адеиозиндезамииазы превращается в инозин. В количественном отношении эта «инозиновая петля» менее значима, чем описанный выше цикл, однако реакция дезаминирования аденозина весьма важна для функционирования иммунной системы. рин-5'-нуклеотидазы превращаются в соответствующие нуклеозиды (инозин, дезоксинозин, гуаиозин и дезоксигуанозин), а затем в результате реакции, катализируемой пуриниуклеозидфосфорилазой, образуются гипоксантин или гуанин и продукты фосфоролиза — рибозо-1-фосфат или 2'-дезокснрибозо-1-фосфат. Далее при участии ФРПФ цикл завершается фосфорибозилнрованием образовавшихся оснований до 1МР или ОМР.
Функция этого цикла неизвестна, однако не вызывает сомнений, что потребление ФРПФ в организме человека в данном цикле выше, чем при синтезе пуриновых нуклеотидов Йе поко. Боковой путь этого цикла включает превращение 1МР в АМР 1реакция 12 и 13, рис. 35.4) н последующую реакцию образования аденозина из АМР. Эта реакция. по-видимому, катализируется той же пурин-5'-нуклеотидазой, которая гидролизует 1МР до Регуляция биосиятеза пурииов На синтез молекулы 1МР затрачивается энергия гидролиза шести макроэргических фосфодиэфирных связей АТР, при этом в качестве предшественников выступают глицин, глутамнн, метенилтетрагидрофолат и аспартат.
Для экономии энергетических и питательных ресурсов важна эффективная регуляция процесса биосинтеза пуринов де поко. Важней- ДОР иея ДМР нука дденоэин ин ин1 нн, Рис. 35.16. Циклы реутилизации пуринов, включающие взаимные превращения АМР, 1МР и, в меньшей степени, ОМР; образование соответствующих рибонуклеозидов и их превращение в пурнновые рибонуклеотиды. Дезоксиаденознн, дезоксиннозин и дезоксигуанозин превращаются по тем же путям; дезоксиаденознн н дезоксигуанозин могут непосредственно фосфорилироваться до дАМР и ДОМР соответственно.
Метаболизм луриновых и ниримидиновых нунлеотидов Рибозо-б-4юс4вт + АТР ~с. и па / / / / ! О ! б Фоофооибозилвмии ! !О ! ! ! ! ! / / /! /! / ! / мМР,Г / АМР АОР АтР бтР Рис. 35Л1. Регуляция скорости синтеза пуринов бе почо. Сплошные линии указывают путь химических превращений.Пунктирные линии обозначают ингибирование(сз) конечными продуктами по принципу обратной связи. шую роль в этом процессе играет внутриклеточная концентрация ФРПФ.
Она определяется соотношением скоростей его синтеза„утилизации и деградации. Скорость синтеза ФРПФ зависит от 1) наличия субстратов синтеза, особенно рибозо-5-фосфа та, и 2) каталитической активности ФРПФ-синтазы, которая в свою очередь связана с внутриклеточной концентрацией фосфатов, а также с концентрацией пуриновых и пиримидиновых рибонуклеотцдов, выступающих в роли аллостерических регуляторов (рис. 35.11). Скорость утилизации ФРПФ в значительной степени зависит от интенсивности цикла реутилизации пуриновых оснований, в ходе которого ксантин и гуанин фосфорибозилируются до соответствующих рибонуклеотидов.
В меньшей степени скорость утилизации ФРПФ зависит от интенсивности синтеза пуринов де почо. Этот вывод основан на следующем наблюдении: в эритроцитах и культивируемых фибробластах мужчин с наследственным нарушением активности гипоксантин-гуан ин — фосфорибозилтрансферазы уровень ФРПФ повышается в несколько раз. ХМР ! ! ! ! — — — АМР Ап |! ПОР АтР— — — - '~ ' — — - отР Рис. 35.12.
Регуляция превращений 1МР в адеиозиновые и гуанозиновые нуклеотиды, Сплошные линни указывают путь химических превращений. Пунктирные линии обозначают положительную(оз) и отрицательную(с ) регуляцию по принципу обратной связи. Показано, что ФРПФ-амидотрансфераза— первый из ферментов, участвующих в процессе синтеза пуриновых нуклеотидов де почо, ингибируется ш ч11го пуриновыми нуклеотидами (особенно аденозинмонофосфатом и гуанозинмонофосфатом) по принципу обратной связи. Эти ингибиторы конкурируют с субстратом — ФРПФ, последний, как выяснилось, занимает центральное место в регуляции синтеза пуринов с)е почо.
Многие косвенные данные свидетельствуют о том, что роль амидотраисферазы в этом процессе менее существенна, чем ФРПФ- синтетазы, Образование ОМР или АМР из 1МР регулируется двумя механизмами (рис. 35.12). АМР регулирует активность аденилосукцинатсннтетазы, влияя по принципу обратной связи на собственный синтез. (3МР регулирует собственный синтез, действуя по тому же принципу на 1МР-дегидрогеназу. Наряду с этим образование аденилосукцината из 1МР на пути к АМР стимулируется (ЗТР.
Образование же ОМР из ксантозинмонофосфата требует присутствия АТР. Таким образом, наблюдается существенная перекрестная регуляция дивергентных путей метаболизма 1МР. Такая регуляция тормозит биосинтез одного из пуриновых нуклеотидов при недостатке другого. Гипоксантин-гуанин — фосфорибозилтрансфераза, катализирующая образование из ксантина и гуанина 1МР и ОМР соответственно, весьма чувствительна к ингибируюшему действию этих нуклеотидов.
Восстановление рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибонуклеозиддифосфатон является объектом сложной регуляции. Этот процесс (рис. 35.13) обеспечивает сбалансированное образование дезоксирибонуклеотидов для синтеза ДНК, 24 Глава 35 2 ( у Рвс. 35.13. Регуляция восстановления пуриновых и ниримнлиновых рнбонуклеотидов ло соответствующих 2'- дсзоксирибонуклеотнлов. Сплошные линии указывают путь химических превращений, Пунктирные линии обозначаютположительную(яз)нотрипательную(Э)регуляпиюпо принципу обратной связи. Катаболизм пуринов Конечный продукт катаболизма пуринов у человека — мочевая кислота. При обследовании больных с наследственной формой недостаточности ферментных систем катаболизма пуринов установлено, что 99% мочевой кислоты образуется из субстратов нуклеозидфосфорилазы, функционирующей в цикле реутилизации пуринов Пуриновые продукты нуклеозидфосфорилазной реакции — гнпоксантнн и гуанин--превращаются в мочевую кислоту; промежуточным продуктом является ксантин, образующийся в реакциях, катализируемых гуаназой и ксаитииоксидазой (см.
рис. 35.1) в печени, тонком кишечнике и почках. Ксантнноксидаза представляет собой важную мишень для фармакологического вмешательства Н > о Н Н Н Аллантоин Н Н Мочевая кислота Рис. 35.!4. Образование аллантоина из мочевой кислоты. С ОР 2'ВСОР ! 1! ~ АТР ООР 2'ВООР -О АОР 2'ВЯОР при гиперурикемии и подагре. У низших приматов и других млекопитающих (но не у человека) мочевая кислота гидр олвзуется уриквзой до аллантоина (рис. 35.14) — соединения, хорошо растворимого в воде.
У птиц и наземных рептилий уриказа отсутствует; в качестве конечных продуктов метаболизма азота (белков) и пуринов они экскретируют мочевую кислоту и гуанин. У этих организмов сформировалась урикотелическая система, позволяющая сохранить воду, ассоциированную с мочевой кислотой, при выделении последней в виде преципитата. Если бы конечным продуктом метаболизма азота у них была мочевнна, сохранить гидратационную воду было бы невозможно, поскольку растворимость мочевины в воде достигает 10 моль/л (концентрация значительно выше той, которая может быть достигнута при концентрировании мочевины почками). Метаболизм мочевой кислоты у человека (подагра) Метаболизм мочевой кислоты у человека был изучен с применением изотопно-меченных мочевой кислоты, а также ее предшественников †глици и формиата.
['Чч|-Мочевую кислоту ннъецировали внутривенно здоровым людям и больным подагрой, при которой в организме накапливаются значительные количества мочевой кислоты и ее натриевой соли. По разведению инъецированного изотопа рассчитывали общее количество мочевой кислоты, находящейся в водной фазе организма. Этот параметр получил название «растворимый уратный пул». Средняя величина данного показателя для 25 обследованных здоровых взрослых мужчин составляла 1200 мг (разброс 866 — 1578 мг), а у трех здоровых женшин он колебался от 541 до 687 мг. У больных подагрой растворимый уратный пул был значительно выше и варьировал от 2000 до 4000 мг для пациентов без подагрических узлов, т.
е. без отложений урата натрия в мягких тканях. При тяжелой форме подагры, сопровождающейся образованием узлов, растворимый уратный пул достигал величины 3! 000 мг. Скорость его обновления у здоровых людей составляет 600 мг за 24 ч. !8 — 20% удаляемой из организма мочевой кислоты распадается до СО, и ам- Метабо.шзи пурииовых и пиричивиновиъ' нуклеяпидов миака и выделяется через кишечник. Некоторое количество уратов экскретируется с желчью и подвергается деградации кишечной микрофлорой. Следует отметить, что распад мочевой кислоты до СО, и ХН, у человека не связан с жизнедеятельностью кишечных бактерий. Значение уратов для организма человека не ограничивается их ролью конечного продукта в метаболизме пуринов. Ураты могут функционировать как антиоксиданты, претерпевая неферментативное превращение в аллантоин.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
