Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Поскольку урикотелические организмы удаляют «излишки» азота в виде мочевой кислоты, синтез пуриновых нуклеотидов у них идет более интенсивно„чем у уреотелических. В то же время пути синтеза пури- новых нуклеотидов г1е поуо — общие для обеих групп организмов. Информация о происхождении каждого из атомов в молекуле пуринового основания получена впропессе радиоизотопных исследований, проведенных на птицах, крысах и человеке (рис. 35.2). На рис.
35.3 представлена схема пути биосинтеза пуриновых нуклеотидов. Первая стадия (реакция 1) — образование 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (ФРПФ). Эта реакция не уникальна для биосинтеза пури- новых нуклеотидов. ФРПФ служит также предшественником в синтезе пиримидиновых нуклеотидов (см. рис. 35.15), он необходим для синтеза ХАСЭ и МАРР— двух коферментов, в состав которых входит никотиновая кислота. В реакции 2 (рис. 35.3), катализируемой фосфови- со Аслар тат Г лилии о - мати лви- овгиарофолат Й -формил- тет рагилоофолат Амил глутамиие Рис. 35.2. Происхождение атомов азота и углерода пурино- вого кольца. бозил-пивофосфат-амидотраисферазой, из ФРПФ и глутамина образуются глутамат и 5- фосфорибозиламин.
Хотя возможны и другие механизмы синтеза 5-фосфорибозиламина, реакция, катализируемая амидотрансферазой, имеет наиболее важное физиологическое значение в тканях млекопитающих. Далее 5-фосфорибозйламин вступает в реакцию с глицином (реакция 3); прн этом образуется глицинамид-рибозилфосфат (глицинамидориботид, ГАР). Амндная группа глутамнна служит источником атома азота в положении 9 молекулы пурина (Х-9), а глицин — источником атомов углерода в положениях 4 и 5 (С-4 и С-5) пуринового кольца. Эту реакцию катализирует глицииамид-киносинтетаза. В реакции 4 атом азота от молекулы глицинамидрибозилфосфата формилируется Х', Х'о-метенилтетрагидрофолатом. В результате этой реакции, катализируемой глицинамнд-рнбозилфосфат-формилтрансферазой, поступающий одно- углеродный фрагмент займет положение С-8 в формирующемся пуриновом основании.
В реакции 5 снова участвует глутамин — донор амидной группы. Амидирование происходит по атому С-4 формилглицннамид-рибозилфосфата и каталнзнруется формилглицинамидии-рвбозилфосфатсинтетазой. Присоединенный атом азота займет в молекуле пурина положение 3. В результате замыкания имидазольного кольца, катализируемого амииоимидазолрибозилфосфатсиитетазой, образуется аминоимидазолрибозилфосфат (реакция б). Далее синтез проходит через стадию образования аминоимидазолкарбоксилат-рибозилфосфата (реакция 7). В результате реакции формируется карбонильная группа, источником которой служит молекула СО„ образующаяся в процессе дыхания.
Атом азота в положении 1 происходит из ааминогруппы аспартата (реакция 8), остальная часть которого образует сукцннильный фрагмент в молекуле аминоимидазолсукцинилкарбоксиламид-рибозилфосфата (АИСКАР). В реакции 9 сукцинильная группа АИСКАР удаляется в виде фумарата. Оставшийся аминоимидазолкарбоксиламид-рибозилфосфат форм илируется (реакция 10) Х 'о-формилтетрагидрофолатом (РоН4фолат) с образованием амидонмидазолкарбоксиламид-рибозилфосфата; реакция катализируется соответствующей формнлтрансферазой.
Вновь присоединенный атом углерода, подобно атому С-8, поступает из пула одноуглеродных фрагментов при участии тетрагидрофолата и занимает в молекуле пурина положение 2. Замыкание кольца (реакция 11) происходит с помощью 1МР-циклогидролазы, в результате образуется первый пуриновый нуклеотид — инозиновая кислота (ииозиимояофосфат; $МР). Глаеа 35 с 1 О о и т Х и Е с ф с с и о $$ Яй о $ Ж 4 и й т Ъ с 1 Оа Ф Ф 3 в Х ф о Х" и и <3 с и ° о= о Х /" х Х Х" "2"- ,/ .е Й2 ~в с 29 з ХХ 3 )» з~ ! с о с й х о3 Х а хо~ Ф ф$ Й х тй 1 Х О-О "Ю-М ох о о о 1 1 Ю а ° ~ о=о 4.Э вЂ” 1~ .
й < сс х л й х ~ я Х и. ОО .Х Х / о=-о /" о о 2х 1 Зх М-Оси- О $ й о в «ф Д аЗ о о. Ф Йв йй $з 5. В й й о=о х и. 3 о и х о ~$ / Ожо ОсО ХХ а / ох Х / ь / Ми«со Оси Л а х $ 4 Ф Ф о с з ($ ой Я с ъЯ $ з с Ф в Фа 4 Ф З,З Метаболизм нуриновых и лиримидиновык нуклеотидов -оос-с-с-соо- Н ((Э (ч~ ~с н н ООС-Ст С-СОО и ! Рибозо б-фосфат (вноэинмонофосфат (!МР) ( Рибозо-б.фосфат Аланилосунцинат (АМРб) ! Рибозо-бФосфат Аланозинмонофосфат (АМР) (ЧАО+ л(АОН +Н+ О Глутамин Глутамат .) АТР Я~'и 1 Рибозо«б Фосфат Гуанозин мои офосфат (ОМР) Н 1 Рибозо-б Фосфат Ксантоэин монофосфат (ХМР) Рве.
35.4. Превращение 1МР в АМР и ОМР (пояснснне в тексте). Значение метаболизма фолатов В процессе биосинтеза пуриновых нуклеотидов (рис. 35.3) атомы углерода в положениях 8 и 2 поступают соответственно от Ь(', М'-метенилтетрагидрофолата и Х"-формилтетрагидрофолата. Последний образуется из Ь(з, Х"-метенилтетрагидрофолата, который в свою очередь является продуктом МАВР-зависимого дегидрогенирования Х', Х"-метилентетрагидрофолата.
Если Х', Х"- метилентетрагидрофолат служит источником одноуглеродных фрагментов для многих акцепторов, то Х', Хи-метенилтетрагидрофолат поставляет одноуглеродную группу (либо непосредственно, либо через стадию образования Х®'-формилтетрагидрофолата) только в пурины. Из приведенных сведений следует, что интибирование процессов образования рассмотренных фолатов оказывает тормозяшее влияние и на синтез пуринов с(е поуо. Образование АМР и СМР из 1МР Как показано на рис.
35.4 адениновые (реакции 12 и 13) и гуаниновые нуклеотиды (реакции 14 и 15) образуются путем аминирования и соответственно окисления и аминирования общего предшественни- ка — ииозиимовофосфата (1МР). Аминврование 1МР протекает через стадию образования промежуточного соединения, в котором аспартат присоединяется к инозиновой кислоте, образуя аденилосукцинат. Эта реакция напоминает реакцию 8 биосинтеза пуринов (рис. 35.3), в которой а-азот аспарагиновой кислоты поставляет атом Х-1 пуринового кольца.
Образование аденилосукцината катализируется аденилосукцинатсинтазой и происходит при участии ОТР. Удаление остающейся части аспарагиновой кислоты в виде фумарата приводит к образованию адениловой кислоты (аденозинмонофосфат; АМР). Отшепление фумарата от аденилосукцината катализируется ферментом адеиилосукцииазой. Этот же фермент катализирует отщепление фумарата от аминоимидазолсукцинилкарбоксамидрибозилфосфата (реакция 9). Так же, в две стадии, из 1МР образуется гуанозинмонофосфат (ОМР). В первой реакции на этом пути (реакция 14) при участии ХАЮ и Н,О происходит окисление 1МР с образованием ксантинмонофосфата (ХМР). Затем ХМР аминируется амидогруппой глутамина (реакция 15). Для этого процесса необходим АТР, что в какой-то мере напоминает потребность в ОТР при превращении 1МР в АМР. Глава 35 сяезоксирибонуклеозид. дифосфвт Рибонуклеоз дифосфвт аосствновлвнный тморедокснн Окнсленный тиорвдоксин НАОРН+ Н НАОР Ингибиторы биосинтеза пуриио» Несколько антиметаболнтов--аналогов глутамина оказывают сильное ингнбирующее воздействие на биосинтез пурннов, Азасерин (О-диазоацетил-1.-серии) выступает как антагонист глутамина, особенно в реакции 5.
Диазоиорлейпин (16- диазо-5-оксо|-1.-норлейцин) блокирует реакцию 2, а 6-меркаптонурин наряду с другими эффектами ингибирует реакции 13 и 14 синтеза АМР и ОМР соответственно. Микофеноловая кислота подавляет реакцию 14. Образование ди- и трифосфатов пуриновых иуклеозидов Превращение АМР и ОМР в соответствующие ди- и трифосфаты осуществляется в две стадии (рис.
35.5). Реакции фосфорилирования — - переноса фосфатных групп от АТР -- осуществляются нуклеозидмонофосфаз киназой и нуклеозиддифосфаткиназой. Синтез пурииовых дезоксирибонуклеотидов Синтез пуриновых и пиримидиновых дезоксирибонуклеотидов происходит путем прямого восстановления 2'-углерода рнбозного остатка соответствующего рибонуклеотида. а не путем синтеза де поуо из 2'-дезоксианалога ФРПФ. Восстановление 2'- углеродного атома рибозы происходит только после превращения пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов в соответствующие нуклеозидднфосфаты.
У некоторых бактерий в этом восстановительном процессе участвует кобаламин (витамин В„). У животных процесс восстановления идет и в отсутствие витамина Все Восстановление рибонуклеозидднфосфатов в дезокснрибонуклеозиддифосфаты катализируется рибонуклеотидредуктазой и требует участия тиоредоксина (белковый кофактор), тиоредоксинредуктазы (флавопротеиновый фермент) и ХАЕ)РН (кофактор). Непосредственным донором электронов для нуклеотида является тиоредоксин, который предварительно восстанавливается 1т1АОРН. Обратимое окислительно-восстановительное превращение тиоредоксина каталнзируется тиоредоксинредуктазой. Восстановление рибонуклеозиддифосфата восстановленным тиоредокснном катализ ируется рнбонуклеозндредуктазой (рнс.
35.6). Эта сложная АТР А0Р Атр Аор нуклвознд- ~ ~В нулеозид- ~, ,В Нуклеозмдмонофосфвт — дмфосфвт - мы трмфосфвт Е:::::Л Кинвзз Кмнвзв Рис. 35.5. Реакции фосфорнлировании нуклеозидмонофо- сфата и нуклеозиддифосфата. Рис. 35.6. Восстановление рибонуклеозиддифосфата до 2'- дезоксирибонуклеозиддифосфата. ферментная система функционирует в клетках толь- ко в период активного синтеза ДНК и деления. Тканевая специфичность биосиитеза пуринов Не во всех тканях человека происходит синтез пуриновых нуклеотндов де поуо.
Эритроциты и полиморфноядерные лейкопиты не способны синтезировать 5-фосфорибозиламин, и поэтому для образования пуриновых нуклеотидов им необходимы экзогенные пурины. Периферические лимфоциты способны синтезировать небольшие количества пуринов де поуо. Установлено, что в клетках мозга млекопитающих содержатся очень малые количества ФРПФ- амидотрансферазы, на этом основании был сделан вывод о зависимости синтеза пуриновых нуклеотидов в мозге от поступления экзогенных пуринов. Оказалось, что основным местом синтеза пуриновых нуклеотидов в организме млекопитающих является печень.
Из нее свободные основания или нуклеозиды попадают в другие ткани, не способные к синтезу пуринов де поуо. Пути регенерации пуриповых иуклеотидов Регенерацию пурнновых нуклеотидов обеспечивают два основных механизма. В количественном отношении наиболее важен механизм фосфорнбозилирования свободных нурнновых оснований ферментами, использующими ФРПФ в качестве донора фосфорибозы. Второй общий механизм — это фосфорилирование пуриновых нуклеозидов по 5'-гидроксильной группе.
1. Фосфорибозилироваиие пуриновык оснований В тканях человека фосфорибозилирование пури- Метаболизм оурииовык и пиримидииовы т щ клеотидов нн, н новых оснований осуществляют два фермента. Первый — адеиии-фосфорвбозилтраисфе раза — переносит фосфорнбозу с ФРПФ на аденин, При этом образуется АМР (рис. 35.7). Второй — гипоксаитии-гуании — фосфора бозилтрансфераз» вЂ” — катали знрует фосфорибозилирование ксантина и гуанина с образованием 1МР и ОМР соответственно (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
