Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 7
Текст из файла (страница 7)
АОР+ СОО- н*м сн, ~=,г .сн, 'й (3- Урвидолролионат (М -карбвмоил (3 алвним1 Дигидротимин НгО НгО Дигидроурвцил СОО-,,СН, НгМ н с сн н (3.Алании НгМ+-СНГ СН -СОО Урвидоизобутирвт (М.карбвмоиламиноизобутирвт1 Н,М+-СН СН-СОО ! сн, 134Аминоизобутирвт Рис. 35.17. Квтаболизм пиримидинов. Регуляции биосиптезп ппримидниоп Путь биосинтеза пнрнмндиновых нуклеотндов регулируется двумя различными механизмами.
Активность первых двух ферментов находится под контролем аллостерпческих эффектоуов. Кроме того, три первых и два последних фермента являются объектами координированной репресс(п~дерепресспи. Карбамоилфоефатсаптаза ингибируется ((ТР, пури- новыми нуклеотидами, но активируется ФРПФ (рис.
35.18). Аспартаттрапскарбамоплаза особенно чувствительна к ингибирующему влиянию СТР. Аллостерические свойства аспартаткарбамоилазы микроорганизмов явились предметом интенсивных и ставших уже классическими исследований механнз- мов аллостерической регуляции активности ферментов. Скорость биосинтеза пнримидинов коррелирует со скоростью биосинтеза пуринов, что указывает на координированный контроль синтеза нуклеотидов обоих типов. ФРПФ-синтетаза — фермент, катализирующий образование предшественника обоих путей биосинтеза,— ннгибируется по принципу обратной связи как пурнновыми, так н пиримидиновыми нуклеотидами, Карбамонлфосфатсинтаза также подвержена ингибированию по принципу обратной связи нуклеотидамн обоих типов, а ФРПФ активирует этот фермент.
Таким образом, на нескольких этапах биосннтеза пуриновых и пиримндиновых нуклеотидов осуществляется перекрестная регуляция. Метаболизм лурииовых и лиримидиновых нрк.теотидов Пуриноаыа ну клаотилы т ! ! ФРПФ.— . ---.1 АтР+ Р Во*о-! В фоафат ! Аслаотат ! ! ! Ан+со ~кдф + Глутамин а ! ! ! — с) ! ! ! О кзхк т ! / ! дгок l ! ! ок ! ! ! ! ! ФРПФ вЂ” т! ! ОМР ! Ф 0МР ! о~ ООР ! --СТР а — — ЦТР ООР ТОР ЮОР тмР Рве. 35ЛЗ.
Регуляция пути биоспптеза пиримидиповых нуклеотидов. Сплошные линии указывают путь химических превращений. Пунктирные линии обозначают положительную(®) я отрицательную(6) регуляцию по принципу обратной связи. Сокращения расшифрованы па рис. 35.15. КЛИНИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ПУРИНОВ (ТАБЛ. 35Л) Гиперурикемия и подагра Доминирующая форма, в которой мочевая кислота находится в организме, зависит от рН соответствующей физиологической жидкости (кровь, моча, спинномозговая жидкость). Величина рК для протона 1х)-9 составляет 5,75, а для протона Х-1 — 10,3. Это означает, что в физиологических условиях, т.е. при нормальном рН физиологических жидкостей, можно обнаружить как саму мочевую кислоту, так и ее мононатриевую соль (урат натрия).
В жидкостях с рН ниже 5,75 основной молекулярной формой является мочевая кислота. При рН 5,75 кислота и ее соль присутствуют в эквимолярных количествах. При рН выше 5,75 доминирующая форма— натриевая соль мочевой кислоты. О величине растворимого уратного пула можно судить по содержанию урата натрия в сыворотке крови. Когда этот показатель превышает раствори- мость урата натрия в сыворотке (гиперурикемия). образуются кристаллы. Содержание урата натрия в сыворотке крови при 37'С составляет 2--6 мг%. Кристаллы могут отлагаться в мягких тканях, особенно в суставах или вокруг них.
Эти отложения уратов называются «узлами». Накопление кристаллов урата натрия в тканях, их фагоцитоз полиморфноядерными лейкоцитами в суставной щели могут вызывать резкую воспалительную реакцию — острый подагрический артрит. Хронический подагрический артрит приводит к деформации сустава. В водных растворах мочевая кислота (протонированная форма урата) в семнадцать раз менее растворима, чем ее натриевая соль.
Моча при рН 5 становится насыщенной уратами при концентрации 15 мг%. Поскольку рН мочи здоровых людей в норме ниже рК мочевой кислоты (5,75), ураты в моче представлены в основном мочевой кислотой. Если рН мочи доститает 7, то в ней может раствориться 150 — 200 мг уратов на 1ОО мл. Мочевая кислота становится основной формой уратов при рН мочи ниже рН 5,75. Такое значение рН характерно для дистальных канальцев и собирательных трубочек почек. Если кристаллы этого конечного продукта катаболизма пуринов образуются в системе выведения мочи„то в зоне, проксимальной от области закисления мочи, это будут кристаллы урата натрия; в самой же области закисления окажутся кристаллы мочевой кислоты.
Поэтому большинство камней, образующихся в мочевыводяшнх путях, состоят из мочевой кислоты. Интенсивность образования камней мочевой кислоты можно в значительной мере уменьшить, смещая рН мочи в щелочном направлении (при этом будет доминировать более растворимая форма — урат натрия), Игольчатые кристаллы урата натрия характеризуются отрицательным двойным лучепреломлением (они оптически анизотропны) и потому могут быть идентифицированы с помощью поляризационного микроскопа.
Если в синовиальной или суставной жидкости обнаруживаются полиморфноядерные лейкоциты„содержащие кристаллы, окрашенные в желтый цвет при ориентации их длинной оси параллельно направлению поляризованного света и в голубой †п перпендикулярной ориентации, то это кристаллы урата натрия. Диагноз †подаг. Однако следует отметить, что в синовиальной жидкости присутствуют также кристаллы пирофосфата кальция, которые характеризуются положительным двойным лучепреломлением; они могут вызывать синдром, получивший название «псевдоподагры». Нарушения пуринового обмена включают гиперурикемию, гипоурикемию и болезни иммунодефицита.
Больных гиперурикемией можно разделить на две группы (табл. 35.2). Представители первой группы характеризуются нормальным количеством экскретируемых уратов; ко второй группе следует 30 Глава 35 Таблица 35.1. Наследуемые нарушения метаболизма пуринов и связанные с ними изменения активности ферментов дефектный фермент Характеристика дефек- Характеристика клинических прояв- Тип наследования та лений признака Клинический синдром Сцеплен с Х- хромосомой; рецессивный Сцеплен с Х- хромосомой; рецессивный Избыточное образование и увеличение количества зкскретируемых пуринов ФРПФ-синтетаза Повышение активности (увеличение У „) Устойчивость к ингиб про ванию конечным продуктом Низкая К для рибозо-5- фосфата Подагра ФРПФ-синтетаза Подагра Вероятно, сцеплен с Х- хромосомой; рецесси нный Сцеплен с Х- хромосомой; рецессивный Сцеплен с Х- хромосомой; рецесснвный ФРПФ-синтетаза Подагра ГГФРТ" Частичная потеря ак- тивности Подагра Синдром Леша — ГГФРТ " Найхана Полная потеря ак- тивности Аугосомный ре- цессивный Иммуннодефицит Аденозиндезамина- Большая потеря акза тивности Аутосомный ре- цессивный Иммуннодефицит Пуриннуклеозид- фосфорилаза Большая потеря ак- тивности Аутосомный ре- цессивный Почечнокаменная болезнь Аденин- фосфорибозил- трансфераза Ксантииоксидаза Полная потеря ак- тивности Ксантиновые камни в почках; ги- поурикемия Аугосомный ре- цессивный Полная потеря ак- тивности Ксантинурия Я ГГФРТ (аагл.
НОРКТ) — гапоксаптан-гуапвп — фосфорпбозилтрапсфераза отнести пациентов с повышенным количеством экскретируемых уратов. Таблица 3$.2. Классификация пациентов с гиперурикемией 1. Нормальная зкскреция уратов; нарушения функции почек, приводящие к повышению содержания уратов в сыворотке. 11. Увеличение количества зкскретнруемых уратов, обусловленное их избыточным образованием А.
Вторичное, обусловленное другими заболеваниями (рак, псориаз) Б. Недостаточность известных ферментов 1) нарушения функционирования ФРПФ-синтетазы 2) недостаточность гипоксантин-гуанин — фосфорибозилтрансфер азы 3) недостаточность глюкозо-б-фосфазаты В. Причины нарушений не установлены. Избыточное образование и увеличение количества экскретируемых пуринов; корковый паралич, членовредительство Комбинированный иммунодефицит (Т- и В-клетки); дезоксиаденозинурия Иммунодефицит (Т-клетки); инозинурия, дезоксиинозинурия, гаунозинурия, ги~оурикемия 2,8-дигидроксиадениновые камни в почках Синдром Леша — Найхана и болезнь Гирке В некоторых случаях гиперзкскреция уратов (более б00 мг мочевой кислоты за 24 ч) может носить вторичный характер, т.е. бьггь следствием заболеваний, характеризующихся усилением обмена в тканях (например, рак или псориаз). У ряда пациентов идентифицированы дефекты ферментных систем, например ФРПФ-синтет азы (устойчивость к интибированию конечными продуктами и повышенная активность), гипоксантингуанин~фосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ) (уменьшение количества фермента или его полное отсутствие, синдром Леша — Найхана).
К зтой же категории можно отнести недостаточность глюкозоб-фосфатазы (синдром Гирке). Имеется также группа больных с идиопатической гиперурикемией, которую следует рассматривать как гетерогенную до тех пор, пока не будет выяснена молекулярная основа метаболических дефектов, Метибоииз.и нуриновых и ниримидиновых н1'н.н оптдов Синдром Леша — Наихана (полное отсутствие ГГФРТ) наследуется как сцепленный с Х- хромосомой рецессивный признак.
Болезнь характеризуется корковым параличом, сопровождающимся хореоатетозом, судорогами, стремлением к членовредительству и тяжелой гиперурикемией. Кроме того, наблюдается образование камней мочевой кислоты. Матери больных детей гетерозиготны и мозаичны в отношении ГГФРТазной недостаточности, у них часто обнаруживается гиперурикемия, но без неврологических симптомов. Частичная недостаточность ГГФРТазы, вызванная мутациями соответствующего гена, встречается и у мужчин. Для таких больных характерна тяжелая гиперурикемия, не сопровождающаяся существенными неврологическими нарушениями. Избыточное образование пуринов у пациентов с недостаточностью ГГФРТ связано с увеличенной внутриклеточной концентрацией ФРПФ, что повидимому является результатом уменьшения потребления ФРПФ на пути регенерации пуриновых нуклеотидов. Биохимическая основа неврологических отклонений при синдроме Леша — Найхана неизвестна.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
