Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Предполагается, что эндогенный антиоксидант — урат — заменяет у приматов аскорбат, способность к синтезу которого у этих млекопитающих утрачена. Таким образом, вполне возможно, что в процессе эволюции утрата уриказы обеспечила определенные селективные преимушества для тех организмов, которые потеряли способность к восстановлению гулонолактона в аскорбат. Урат натрия легко фильтруется почечными клубочками млекопитаюших, интенсивно реабсорбируется и частично экскретируется в проксимальных канальцах, затем секретируется в петле Хенле и, вероятно, снова реабсорбируется в дистальных канальцах.
За сутки здоровым человеком выделяется 400 — 600 мг мочевой кислоты. Большое количество фармакологических препаратов и природных соединений оказывает влияние на реабсорбцию урата натрия в почечных канальцах и его экскрецию. Аспирин в больших дозах ингибпрует как экскрецию, так и реабсорбцию мочевой кислоты в почках.
ПИРИМИДИНЫ Биосинтез пнрнмидннов Структура ядра пнримидинов проще и путь их биосинтеза короче, чем у пуринов. В то же время оба пути имеют ряд общих предшественников. ФРПФ, глутамин, СО, и аспартат необходимы для синтеза всех пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов. Синтез тимиднновых нуклеотидов, а также всех пуриновых нуждается в присутствии производных тетрагвдрофолата. Можно отметить одно сушественное различие в путях биосинтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. В первом случае синтез начинается с молекулы рибозофосфата как интегральной части будущей молекулы предшественника нуклеотида, во втором случае сначала синтезируется пиримидиновое основание и только на последних стадиях присоединяется остаток рибозофосфата.
Синтез пиримидинового кольца (рис. 35.15) начинается с образования карбамоилфосфата из глутамина, АТР и СО, в реакции, катализируемой в цито- золе карбамонлфосфатсинтазой (реакция 1). Отметим, что карбамоилфосфатсинтаза, ответственная за ранние стадии синтеза мочевины, локализована в митохондриях. Первый уникальный для биосинтеза пиримидинов этап — образование карбамоиласпартата в реакции конденсации карбамоилфосфата и аспартата катализируется асиартатгранскарбамоилазой (реакция 2). Затем в реакции. катализируемой дигидрооротазой, вышепляется Н,О и образуется кольцевая структура (реакция 3), * На следующем этапе происходит дегидрогенирование под действием дигидрооротатдегидрогеиазы с использованием ХАЮ в качестве кофактора, при этом образуется оротовая кислота (реакция 4).
В Реакции 5 к оротовой кислоте присоединяется остаток рнбозофосфата с образованием оротидилата (оротидиимонофосфат, ОМР). Этот процесс осушествляется оротат-фосфорибозилтрансферазой--- ферментом, аналогичным гипоксантин-гуанин-— фосфорибознлтрансферазе и аденин-фосфорибозилтрансферазе, которые участвуют в фосфорибозилировании пуриновых колец. Первый истинный пиримидиновый рибонуклеотид — уридилат (уридинмонофосфат, $1МР) образуется при декарбоксилировании оротидилата (реакция 6), Таким образом, только на предпоследней стадии образования 11МР происходи1 фосфорибозилирование гетероцикла. Дигидрооротатдегидрогеназа -- митохондриальный фермент.
Все остальные ферменты, участвующие в синтезе пиримидинов де по~о, локализуются в цитозоле. Фосфорилирование пиримидиновых нуклеозидмонофосфатов до соответствующих ди- н трнфосфатов происходит аналогично тому, как зто описано для пуриновых нуклеозидмонофосфатов (реакции 7 — 12). $1ТР аминируется до СТР; в реакции участвуют глутамин и АТР (реакция 9). Механизм восстановления пиримидиннуклеозиддифосфатов до соответствующих 2'-дезоксннуклеозиддифосфатов (реакция 10) также аналогичен тому, который описан для пуриновых нуклеозиддифосфатов (рис. 35.6 и 35.13). Образование тимидилата (тимидинмонофосфат; ТМР) (реакция 12) — единственная реакция на пути биосинтеза пиримндиновых нуклеотидов, требующая участия производного тетрагидрофолата в качестве донора одноуглеродного фрагмента.
2'- Дезокси-ЬМР метилируется тимидилатсинтазой, использующей Х5, Х"-метилентетрагидрофолат как донор метильной группы. Метиленовая группа Х', Х"-метилентетрагидрофолата в ходе реакции восстанавливается до метильной и присоединяется к атому С-5 сИЗМР. Процесс сопровождается окислением тетрагндрофолатного переносчика до дигидрофолата. Можно считать, что в результаге метилирования ~П)МР с образованием ТМР происходит полное восстановление гидроксиметильной группы серина (переносимой на тетрагидрофолат при образовании Х', Х®'-метилентетрагидрофолата) до мс- Глава 35 СО, + Глутамин + АТР арбамоил- О( фос4атсинтаза -о-с Аслар таттрвнс- $ карбамоилвза О о л й — О-С, Дйгидро~,,с~, о н соо- о ~й соон,о н Карбвмоил асла(загиновея кисло (КАК( Дигидрооро голая кислота (ДГОК) о со, рр, ф пф нн ов~ н соо ! (( б-Ор ОМР „'б Ор ОМР бар Дезоксиуридиндифосфат Рибснуклвотид- рвауктаза Ов б $0 , й -Мвтилвн-Н„(-фолат Глутамин Тимидилат синтеза Н~-фолат О бй б-Ор ТМР СР) ОР-СР( СТР Рис.
35.И. Путь биосиитеза пиримидииовых иуллеотидов. ны т з ~сн, с н 1/ ~С О о ~р~+н (ц Карба молл фосфат Асларагиновая (КАф) кислота о~н соо- н Оротовал кислота (ОК) Метаболизм пуриновых и пиримидииовых пуклеотпидов 27 тильной с одновременным окислением тетрагидрофолата до дигидрофолата. Для того чтобы фолатный переносчик и далее мог функционировать, необходимо восстановить днгидрофолат до тетрагцдрофолата. Эту реакцию катализирует дигидрофолатредуктаза. Именно поэтому делящиеся клетки, вынужденные синтезировать ТМР с образованием дигидрофолата, оказываются особенно чувствите.льны к ингибиторам дигидрофолатредуктазы. Один из таких ингибиторов — метотрексат (аметоптерин) широко используется как противоопухолевый препарат.
Урмммн 0МР СМР цмтммтн АТР Тммтммтн ТМР Пути регенерации пиримидиповых иуклеотидов АТР Клетки млекопитающих не располагают эффективнымн средствами использования свободных пиримидиновых оснований для синтеза нуклеотидов. В то же время они обладают способностью утилизировать пиримидиновые рубонуклеоз яды уридин и цитидин, а также 2'-дезоксирибонуклеозиды тимидин и дезоксицнтидин путем превращения их в соответствующие нуклеотиды (рис. 35.16). 2'- Дезоксицитидин фосфорилируется дезоксицитидинкиназой — ферментом, способным также фосфорилировать дезоксигуанозин и дезоксиаденозин. Фермент оротат-фосфорибозилтрансферяза, необходимый для синтеза пиримидннов де поуо, отвечает за фосфорибозилирование оротовой кислоты с образованием ОМР, хотя оротовая кислота, строго говоря, и не является истинным пиримидиновым основанием.
Оротат-фосфорибозилтрансфераза не может использовать в качестве субстратов нормальные пиримидиновые основания, но способна фосфорибозилировать аллопуринол (4-гидроксипиразолопиримндин) до нуклеотидного производного, в котором рибозилфосфат присоединен к атому Х-1 пиримидинового кольца этого лекарственного соединения. Противоопухолевый препарат 5- фторурацил также фосфорибозилируется этим ферментом. дммтксмммтмпн» ВСМР В результате катаболизма пиримидинов, протекающего в основном в печени, образуются хорошо растворимые конечные продукты (рис. 35,17). Именно этим они отличаются от конечных продуктов катаболизма пуринов (мочевая кислота и ее натриевая соль обладают слабой растворимостью).
Выделение СО„происходящего из уреидного углерода (С-2) пиримидинового кольца, представляет собой главный путь катаболизма урацила, цитозина и тимина. Основные конечные продукты катаболизма этих оснований — 13-алании и ~3-аминоизобутират. Тимин выступает в роли предшественника 13- Катаболизм пиримидииов Рис. 35.16. Реакции образования пиримидииовых нуклеозидмоиофосфатов из соответствующих пиримидииовых нуялеозидов, катализируемые нуялеозидкиназой.
аминоизобутирата у человека и обычных лабораторных животных. Экскреция 13-аминоизобутирата увеличивается при лейкемии и после рентгеновского облучения, что, без сомнения, отражает ускорение гибели клеток и деструкцию их ДНК. Выделение аномально больших количеств 13-аминоизобутирата может наблюдаться и у здоровых во всех остальных отношениях людей. Этот признак наследуется как рецесснвный и, следовательно, проявляется только у гомозигот по соответствующему аллелю. Примерно у 25% обследованных индивидов (японцев и китайцев по происхождению) обнаружено повышение уровня экскреции ~3-аминоизобутнрата.
Сравнительно немного известно о механизме деградации 13-амиионзобутирата в организме человека. Фермент, катализирующий обратимое трансаминирование этого соединения, обнаружен в почках свиньи. 13- Аминоизобутират превращается в метилмалоновый полуальдегид, затем в пропионат, который в свою очередь преобразуется в сукцинат. Начальные стадии деградации пиримидиновых нуклеотидов, включающие этап отщепления углевод-фосфатного фрагмента по Х-гликозидной связи, весьма напоминают обращенные последние стадии пути биосинтеза. Для псевдоуридина, образующегося ш вйц в результате внутренней перестройки, не существует механизма гидролиза или фосфоролиза до урацила. Соответственно этот необычный нуклеотид у здоровых индивидов экскретируется с мочой неизмененным. Глава 35 О нм сн. Цитозин тимин МАОРН+Н МАОР Урвцил "" -ОР.+Н.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
