В.И. Иванов - Генетика (1117686), страница 72
Текст из файла (страница 72)
По контрасту му>внии со сдвигом рамкисчитывания атом же гене приводяткформированиюсиндрома Г(ил|петера — Холла, клинически проявляющегося в совокупности гипоталамической шмар- томы, неперфориронанного ануса и присущей предыдущему синдрому полидактили и. Мутации генов л1С2 и л 1СЗ соответственно приводят к голопрозэнцефал и и и л атеральным дефектам, заключающимся в аномалиях развития и позициониротиия непарных органов; сердца, печени и селезенки. Мутации в области еще одного «цинкового пальца», содержащего ген М' Г! ( И >!т > !итог-аллое!а!ей 8епе — состоит из 10 экзонов и кодирует 16 основных изоформ белка) хромосомы 11, могут быть причиной двух состояний: 1) у гетерозигот по делециям гена развивается ))А6Гх-синдром (имеющий в своем составе опухоль Вилмса, аниридию, задержку умственного развития и дисгенезик> гонад с предрасположенностью к возникновению гонадобластом); б) у гетерозигот по миссенс-мутациям гена формируется синдром Дениса — Драит, характеризующийся наличием у пациента опухоли Вилмса, тяжелой прогрессирующей нефропатии с потерей белка и неопределенных наружных гениталий.
Таким образом функционируют эти несколько семейств генон развития; семейство генов сегментации, кластеры гомеобоксных генов, Рагг-!>ох гены, семейстно ил юн «цинковых пальцев». Кроме них известны еще три семейства: 1. Серия генов ХОХ. Они являются гомологам и локализованного на >'-хромосоме гена ВВ>', роль которого в первичной детерминации пола уже описана в гл. 8.
Экспрессия гена 5ОХ9 (ой!'-гейнед ГГМС !>ох-санга>п>пх депе) кроме полового валика, обнаружена также в хонлроцитах развивающейся костной ткани человека, в связи с чем мутации гена 50Х9 вызывают кампомелическую дисплази ю, характеризующуюся множественными аномалиями скелета и внутренних органов. Гомолог человеческого гсна— Хох-9 у мыши также необходим для нормального развития скелета. Всего же семейспю Ях у м ьшш состоит более, чем из двух десятков генов, характеризующихся тка нес пс>гифической экспрессией н раннем эмбр иогенезе: например, Хох 1-3 в нервной системе, Яах- 4 — в иммунной.
Имеющиеся данные позволяют утверждать, что у позвоночных гены с гомеобоксом выполняют морфогенетические функции. Зйь Чаопь 1 Общол гпожшка 2. Серия генон '1'-дох, экспрессия которых имеет важное значение для формирования мезодермы. В геноме человека они распределены дисперсно в виде небольших кластеров. 3. Гены сигнальной трансдукции (процесса, при котором внеклеточные факторы роста регулируют клеточное деление и дифференцировку, используя комплексные пути генетически детерминированых промежуточных шагов). Мутации большинства этих генов играют важную роль в канцерогенезе. В некоторых случаях они могут также быть причиной аномалий развития.
В результате изучения гомеозисных генов у позвоночных было установлено сохранение описанного выше дяя дрозофилы принципа колинеарности, те. активность НОХ-генов млекопитающих вдоль передне-задней оси тела отражает последовательность этих генов в кластере. Для выяснения роли конкретных НОХ-генон н эмбриогенезе млекопитающих особенно информативным оказался метод нокаунга (/снос/соиб, состояший в замешении нормального аллеля мугантным.
Этот же метод оказался чрезвычайно эффективным при изучении генетических основ эмбриональной индукции, которые будут рассмотрены ниже. 1б.2. ГЕНЫ, КОНТРОЛИРУЮЩИЕ ЭМБРИОНАЛЬНУЮ ИНДУКЦИЮ 16.2.1. ИНДУК4ИЯ И ОРГАНОГЕНЕЗ Органогенез включает в себя многие клеточные процессы, такие как клеточная пролиферация, адгезия клеток, апоптоз, дифференцировка клеток, изменение формы клеток и клеточная миграция. В последние годы при изучении потомков мутантных мышей были обнаружены многие сушестненные дяя контроля развития гены, которые управляют совокупностью формообразовательных процессов ряда органов, в частности и такого, как почка. В изучении механизмов морфогеиеза почка — один из главных ньыелительных и гомеостатических органов, является удачной моделью (отчасти благодаря простоте, с которой она может изучаться в культуре).
Как и в случае других органов, развитие почки регулируется последовательными и реципрокными индуктивно-тканевыми взаимодействиями. Первооткрыватель эмбриональной индукции Ганс Шпеман еше в 20-е годы пропшого века наблюдал взаимодействие эмбриональных закладок, приведшее к формообразонательному эффекту: в результате пересадки кусочка индуцирующей ткани пг одного зародыша тритона на брюшную часть другого зародыша образовалась дублирующая система осевых органов.
Практически через 30 лет после этого Клиффорд 1робстайн, культивируя зачаток мочеточника и почечную мезенхиму, продемонстрировал реципрокную индукцию вне организма: зачаток мочеточника рос и ветвился только в присутствие мезенхимы и, наоборот, в мезенхиме формировались почеч- зот (лала <о. 1енео<ока и оио<оееиеэ ные канальны только при кульгинироню<ни сс вместе с зачатком мочеточника. Заким образом, оба зачатка высту<пли друг <ю от<кипению кдру<у либо н р<тли иплук<ора, либо как реагирующая <ьз его нозлсйсгнис компетентная ткань.
Этот варищи «ернич ной эмбриональной индукции и лалы <ей шем был классифициронап как меи<- дермальио-эитодермальиый, или эиителио-меэеихимиый. Он характерен для разин гия органов, формирующих протоки. Кроме него, различают археицефаличееку<о эмбриональную индукцию, в результате которой формируется передний мозг, нос и глада, а также — дейл< ерелцефили чеекую, запускающую формообразование среднего и заднегого мозга, а также слуховых пузырьков. Если индукция структуры произошла, то она вступает в дифференцировку, с которой теснейшим образом связан морфогенез. В нормальных условиях эта снязь выражается в четкой скоординированности индукции и дифференцировки.
16.2.2. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ МОРФОГЕНЕЗА ПОЗВОНОЧНЫХ НА ПРИМЕРЕ ПОЧКИ Кратко морфогенез почек можно описать следующим образом. Почка взрослого млекопитающего, так называемый метанефрос (вторичная почка), развивается из нольфова протока и мезенхимы метанефроса, которые оба происходят от промежуточной мезолермы (рис.
16 6, а). Метанефрическая почка начинает развиваться «осле того, как вольфов проток продлевается каудально вдоль оси тела и пролунирусг вырост — зачаток мочеточника (на 10,5 — 11 лень у мыши и 35 — 37 день у челонска). После внедрения в ткань мезенхимы, этот зачаток стимулирует окружающие его клетки, приводя к их уплотнению в форме шляпки в нефрогенной мезенхиме (рис. 16.6, б).
На периферии этой мезенхимы, а также между ветвями мочеточника разнивается строма. Затем уплотненные клетки мезенхимы стимулируют зачаток мочсточника к ветвлению и формированию двух новых концов (рис. !6.6, в), а сами пачи<ыют формировать претубулярные агрегаты, которые подвергаются эпителио-мезснхимиому переходу и дают начало эпителиальным почечным трубочкам, развивающимся в нефроны — выделительные единицы почки (рис.
16.6, г). В процессе разветвления эпителиального зачатка мочеточника, каждый конец действует как индуктивный центр, инициирующий нефрогенез, образуя новые эпителиальные концы после того, как ветвь удлинилась и обособилась. Инлукция эпителиальных трубочек многократно повторяется, чтобы произвести 12 000 нефронон в почке мыши и 500 000 — 1 000 000 нефронов в человеческой почке. Ветви зачатка мочеточника, в конечном счете, формируют систему протоков, которая собирает мочу в почечную лоханку и мочевой пузырь. У человека нефрогенез к моменту рожпс«ия занершается, а у крыс и мышей продолжается постнатально. Инициирует ли мезенхима метанефроса органогенез, стимулируя формирона <ис зачатка мочеточника, который затем нпслрястся в пее и начинает ветвиться? Или жс инициирующие сигналы исхолят от нольф<хна протока до отпочконьп<апия зачатки мочеточника? нашив / ГМичгш.
гиегиннгг звл ~ Вдл1 Рви2 ' ' Сааба! Й051гд! а Вл1Р7 ЛГлгв ВрсЗ РВ17 Рис. 16.6. Морфологические стадии раннего развития почки у мыши и некоторые лключеииыевиегогены. (Иэ: Уа)шоь1г Ыл, 2002) Обозначения УУΠ— вол~фон проток; ММ вЂ” мезенхима метанефроса; О — зачаток мочеточника. Вгпр7, Егпх2, Еуа!, РВ17, Рохс!, Рохб!, Обп11, 01га1, Орсз, Нз2з1, Рах!, Нага, Не1, Заа!, ууп1, уу11 — гены, вовлеченные в ранние стадии морфогенезв почки у мыши.
Установлено, что мышиный ген И 171гомолог гена Ит) у человека) кодирует фактор транскрипции, представленный несколькими изоформами, играющими различные роли в формировании мочеполовой системы. Как уже упоминалось выше, мугация гена И'Т! у человека может привести к возникновению опухолей почек в детстве или развитию определенных наследственных заболеваний с аномалиями гонад и почек: синдром Дэниеа — Драша, синдром Фраэье и синдром ИАгг)т. Экспрессия И 17 сначала проявляется в уплотнении мезенхимных клеток. У мышей с выключенным (нокаутированным) Игг)-геном мезенхима метанефроса формируется, но зачаток мочеточника не в состоянии развиваться из вольфова протока, что в итоге приводит к полному отсутствию почки.
Как фактор транскрипции уу11 может регулировать экспрессию секретируемых факторов, являющихся медиаторами мезенхимных сигналов, которые индуцируют формирование зачатка мочеточника. ту11 можеттак- Глава !б. йиетика и и«л>огелез .Ч>Ч жс регулировать способность мезе> гхи и и ма гщ>сфроса отвечать на индуктивные сигналы, получаемые от зачатка моче го шика.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
