В.И. Иванов - Генетика (1117686), страница 74
Текст из файла (страница 74)
Причиной является то, что, хотя некоторые мезенхимные и эпителиальные маркерные гены раннего почечного развития, такие как И71, спи' и Лег, экспрессированы у Етх2-мугантов, в клетках их мезенхимы отсутствует экспрессия Ислг4— важного первоначального сигнала для тубулогенеза. 'ьЧп — большое семейство секретируемых сигналов, которые регулируют ключевые морфогенетические шаги в холе эмбриогенеза. В 1994 г. было установлено, что ЧгпГ1 может дублировать влияние спинного мозга (в пробах почечной культуры органа), играя роль индукгора тубулогенеза.
С тех пор %п1з отнесены к тубуло-индуктивным сигналам. Олнако в норме И'лг! не экспрессируется в эмбриональной почке. Данный факт указывает, по он дублирует сигнализацию другого члена этого семейства, который экспрессируется в почечной мезе нхиме или зачатке мочеточ ника. Действительно, в уплотненнойй мезенхиме и претубуля рных агрегатах экс пресс ируется И л1 4, который, вероятно, и является тем мезенхимным сигналом, который у гаствует в эпителио-мезенхимном переходе.
Интересно, что клетки, экспрессирующие рял И'лг, были в состоянии сгимулировать тубулогенез в почечной мезенхиме 1п ИГю. Клетки, экспресснруюшие И'яг4, могли также преодолеть дефект тубулогенеза в мезенхиме ИЖ4-мутантов. Эти исследования указывают на важность тубуло-стимулирующей роли Юп14 и свидетельспьуют, что классическая, стимулирующая почку, фильтрующая проба, при которой почечный тубулогенез вызван совместным культивированием эмбриональной почки и части спинного мозга, может лействовать благоларя тому, что спинной мозг производит сигнал %пг. Другой И лг — И л1б, экспрессируется в развивающейся почке, на концах зачатка мочеточника, что делает его возможным инлукгором восходящей Ииг4-регуляции.
Важными регуляторами развития являются и ростовые факторы Вшр, принадлежащие ТВ1-В-суперсемейству выделяемых сигналов. Хотя некоторые Вгпр экспресс и руются в почке, первое генетическое иоказателъство того, что они функционируют в течение нефрогенеза, было получено путем нокаугирования Втр7 у мышей. Почки у них сначала формирукпся как обычно, происходит и ветвление зачатка мочеточника, но, начиная с 14.5 дня развития, нефрогенез прекращается. Экспрессия Вцх2, ИИ и И иг4 снижена в мезенхнме метанефроса у мутантов, и это может объяснять усиленный апопгоз, который замечен в почках Вт1ь 7 нокаугных эмбрионов.
Таким образом, Вщр7 может функционировать в качестве сигнала выживания, который прелотвращает подверженность мезенхимных клеток апоптозу. Показано, что дополнительный Вгпр7 в культуре предотвращает полверженность апоптозуклетокдикоготипавмезенхимеметанефроса, нотакие мезенхимные клетки не способны формировать канальцы. В соединении с Гд12, однако, Вщр7 может стимулировать рост клеток стромы и поддерживать способность мезенхимы метанефроса мезенхимы подвергаться нефрогенезу 1п чйго.
На основе этих результатов было высказано прелположение, что нефрогенная мезенхима служит источником сишалюв, которые способствуют быстрому увеличению стромальных клеток-пред- Зрз (лапа 16. 1енетика и антпгенез Таблняа 16.1. Гены, нежные для раннего развития почки мыши (По: эи)п)о Ве Ь)н, 10В1) Ген (генетик) Месэп экспрессии Феитипические проявления ФАКТОРЫ ТРАНСКРИПЦИИ (ЗВ, ММ Полное отсутствие почек, мочеточников и полового Етх2 тракта Еуац Ракс! Еах4 Рах2 йага, йагр ВаВ1 ММ (1В, ММ УВ,Я,ММ ММ Отсутствие роста мочеточни кон, проблемы индукции М М Две почки и четыре мочсточника Почки маленькие, кол-во нефронов уменьшено Замедленный рост мочеточ ников, нет индукции Ь Ь Гипоплазиягагенезия Мезенхима метанефроса подвергается апоптозу ФАКТОРЫ РОСТА Гипс-Глисплазия почек, удвоение собирающего протока Резкая гипоплазия почек, уменьшение кол-ва нефронов Почки маленькие, уменьшение ветвления мочеточников Агенезия почек из-за отсутствия развития мочегочника Проблемы формирования почечных канальцев ФАКТОРЫ РОСТА(РЕЦЕПТОРЫ Агенезия почек Дефект гломерул в развивающихся нефронах Проблемка с ростом мочсточников ПРОТЕОГЛИКАНЫ иихФЕРМЕНТЫ Агенезия почек из-за отсутствия уплотнения мезенхимы Селективная дегенерация собирающих протоков меауллярногс слоя почки Мпэ (ЗВ, ММ 3 ММ ММ Втгг4 Втаб ела ОВн,Г Ига)4 е)В, ММ ММ УВ саги! )Уагс62 лег ЮВ, ММ УВ, ММ Обоэнпчснни.ММ вЂ” мсэснхимн мсгпнефрасл, Г)  — зачаток мочсэочникп, э — стромп.
шествен ников. Эти клетки в свою очередь, пылслнк>т еще ~ ю идентифиниронш|ныс анти-дифференциационные сип)алы и сипшлы выживания, контролирующие интенсивность нефрогенеза. В настоящее врелея известно, что и эпитслиальные, и мезенхимные гены регулируЮт ИНдуКтИВНЫЕ ВэаИМОдсйетпня В ПОЧКЕ, СИГНаЛИЗацня е1ГПГ Идситнфнцнрпааиа как критический индукгор тубулогенеза.
Вероятно, что активность Чгп( модулируется другими проводящими путями, такими как (э(о1с(хи Вщр, что остается предметом дальнейшего изучения. В дополнение к зачатку мочеточника и нефрогенным центрам сигнализации мезенхимы валсным источником сигнализации в почечном органогенезе является строма. Первое свидетельство значения стромы было получено при изучении экспрессирующегося в ней нокаутированного Еахг(1-гена. Хотя его инактивация ведет к дефектам в системе собирающего протока и нефронов, он не экспрессируегся в клетках названных тканей.
Это позволило предположить, что Рахс)1 может участвовать в почечном развитии, регулируя экспрессию сигналов, продуцируемых клетками стромы. Данные сигналы способствуют тубулогенезу и развитию зачатка мочеточника. Сигнализация клеток стромы поддерживает экспрессию гена 1(ег, которая, в свою очередь, подключает сигнализацию, регулирующую дифференцировку мезенхимных клеток. Эти данные указывают, что между стромой, зачатком мочеточн ика и почечной мезе нхи мой может существовать сигнальное кольцо, которое коорди- 314 Чаеяь В Общян,х вылила пирует почечное развитие.
Стромальная сигнализация может также влиять на нефрогенную мезенхиму или на зачаток мочеточника, а сигнализация от нефрогенной зоны может, в свою очередь, регулировать компаргменг стромы. Анализ мугантных фен от и поп дает обширную информацию о природе клеток и взаимодействии тканей, которые управляют ранним развитием почки (табл. 16.1). Что касается молекулярной природы индукторов у других модельных организмов, то гомологи трех из числа названных в таблице генов играют важную роль в инлукции образования мезодермы уже упоминавшейся африканской шпорцевой ля~ ушки Хелориз )аелж Это гены семейств ВМР, РбР и )) лг. Так, в результате экспрессии гена ВМР4 индуцируется дорсо-вентральная организация мезодермы, ген ЮР вовлечен в индукцию вентро-латеральной мезодермы, а гены семейства в лг Хелодиз 1Хвлг- / и Хвлг-8) играют существенную роль в индукции формирования полной дорсальной оси зародыша Хепория Экспрессия Рпксн!ед-связанного белка (зггр), которы и противодействует эффектам индукции Хв лг8 у лягушек и, очевидно, предотврапист активацию рецептора, также коррелирует с экспрессией Япг4 в почке мыши.
Кроме того, два гомолога относятся к нейроиндуцирующим факторам. Это — ген Хвгсл у ш пор невой лягушки, продукт которого локализуется в дорсальной эктодерме ~ ~сйрул ы. У дрозофилы его гомолог — ген Дгогсй, участвует в выборе клетками нейрозкпгиерм ы нейрального или эпидермального пути развития. Другой ген ))'иг-1 экс~ ~1юссируется в области среднего и заднего мозга и участвует в индукции клеточной ~ ~ролифсрации. Изу юние почки позволило уточнить механизмы специализации эпителиальных клеток и взаимных индуктивных взаимодействий, которые существуют между различными типами клеток и тканей, а также вклад, который эти взаимодействия вносят на ранних этапах развития.
Некоторые «почечные» мутанты мышей, оказались также полезными моделями для изучения наследственных болезней почек и расстройств у человека. глава ПОПУЛЯЦИОННАЯ ГЕНЕТИКА Популя ционная генетика изучает генетическое разнообразие в популяциях и закономерности изменения этого разнообразия в чреде поколений (во времени) и в разных частях ареала (в пространстве). К этой области науки относят как исследования природных и экспериментальных популяций, так и теоретические. Цель популяционной генетики — описать генетическую структуру популяции и факторы, которые определяют изменения этой структуры.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
