В.И. Иванов - Генетика (1117686), страница 73
Текст из файла (страница 73)
Как прнмая ми>псньлля%!1»ри и»п>!пирона»ии почечного развития, был иле»- тифицирован амфирегулин, нриналлсжшциИ к семейству эпидермальных факторов роста ГЕа!). Однако блокирование актив>юсти амфирегулина в культуре оргщш пс предотвращает раннее развитие зачатка мочеточника. Вследствие этого механизм ЛеИствия %11 при инициировании развития почки еще предстоит выяснить. Успп к>- »дено, что гомеобоксный ген Рах2 !аналог РАХ2 челонека) также регулируетсн %!1, поскольку его экспрессия подавляется »»!! !и ч11го и, кроме того, снижена в почсч> к>И мезенхиме И!1-мутантных эмбрионов. В свою очередь Рах2 также может управлять инициированием морфогенеза > и>- чек, влияя на экспрессию нейротрофического фактора бг(л( вырабатываемого линией глиальных клеток. 6дл(кодирует фрагменты семейства преобразующих факторов роста (Та( В) — сигнальных молекул, которые играют важную роль в инду кци и эл чатка мочеточника.
Отсутствие Рах2 вызывает утрату экспрессии Я1л( н мета»сфричсской мезенхиме. Показано, что локальное действие Сдп( на одну из сторон вольфова протока и> ч!гго индуцирует образование добавочных зачатков мочеточника. Это может служи > ь доказательством достаточности ОдпГ для индукции формирования зачатка мочсточ— ника, а позже — дпя регуляции его ветвления. Вероятно, вместе с Одп(в регулщ>ик> формирования данного зачатка вовлечены и другие факторы, так как экспрессия Я1л(сохраняется, например, в лишенных И71 почках, где отсутствует обособление зачатка мочеточника. Кроме того, Одп( не стимулирует ветвление изопирова>нюп> зачатка, культивируемого !и ч1!го. Предполагают, что экспрессия Ыл( в почечной мезенхиме регулируется геном Еуа1 — гомопогом гена отсутствия глаз у дрозофилы ( Еуа), который кодируег яр угоИ фактор транскрипции гомеобоксного семейства генов.
Е гА 1-мугации у человека лежат в основе Бралхио-ото-релальлого (ВОВ) синдрома. Как и в случаях с И >1, гд>х2 и Яйлу-мутантами, зачаток мочеточника будет не в состоянии внедриться и почечнух> мезенхиму эмбриона мыши при отсутствии Еуа1. В отсутствие Еуа! также нет >кспрессии бдл(, но Рах2 продолжает экспрессироваться в мезенхиме этих мугщгп>ых эмбрионов. Это позволяет утверждать, что, регулируя инициирование развития > ючки, Еуа1 функционирует в мезенхимной сигнализации ранее бг!л(, но позже Рах2.
Недавно было открыто воздействие на раннее развитие почки гена Зад! — сноИ- ственного млекопитающим гомолога регион-специфического гомеозисного гена дрозофилы зра!г !Ба!!), БАИ.!-мутации у человека недуг к развитию синдрома !ауле — Брокса — аутосомно-доминантного заболевания, которое характеризуется дисплазией ушных раковин, преаксиальной полидактилией, заращением ануса, а также аномалиями почек и сердца, Бай! экспрессируется в почечной мезенхиме, и его и> иктивация у мышей ведет к недоразвитию мочеточника и отсутствию в нем протока. Установлено, что мезенхима у эмбрионов мышей с отсутствием данного гена ГБаП1- лиП) может формировать протоки при индукции со стороны спинного мозга !и»!!го, т е.
дефект у особей с «отключенным» БаП! наблюдается в зачатке мочеточ ника. Экспрессия бдлу; Еуа! и И !1 продолжается в мезенхиме Бай!-мутантов, указывая, что Зад ! находится «ниже» этих сигналов или возможно действует независимо от них. Часа>ь ! Общая генелтка МЕЗЕНХИМА ЭПИТЕЛИЙ СТРОМА ИФ1 Атфирегулии Втре Яег Протеогликаны $а!1 Етх2 Гохс1 ич«. ~ «~ Втр7 й>в!11 Рис. т 6.7. Модель взаимодействия генов в ходе раннего развития почки у мыши. (Из: Мппю бг Ып, 2002) Гипотетические взаимодействия основаны на результатах экспрессии т у~то у Кпосхоцт-мутен- >он мыши, только в нескольких случаях подтвержденных биохимически. Светлым шрифтом обозначены факторы транскрипции; жирным шрифтом — факторы роста или их рецепторы.
Местоположение формирования зачатка мочеточника на вопьфовом канале, возмож»о, определяется экспрессирующимся в почечной мезенхиме фактором транскри > игпи, принадлежащим к семейству Еохс! (7ог!гдеаог Ьох С1). Данное предположе>гис подтверждается тем, что у Еохс!-нокаутированных эмбрионов формируются двойные зачатки мочеточника и почки. По-видимому, Еохс! выполняет свою функцикц подавлЯЯ Ог!лу'и Еуа! в передней части почечной мезенхимы.
С>юдка имеющихся данных о раннем развитии почки, представленная на рис. 16.7, свидетельствуег, что в инициировании ее морфогенеза участвует множество ге>юв, которые не могли бы функционировать независимо друг от друга. Экспрессия многих из этих рано действующих генов в мезенхиме указывает, что данная ткань может специализироваться первой и что сигнал из мезенхимы может стимулировать формирование зачатка мочеточника.
Интересно, что большинство факторов, инициирующих развитие почки, — это факторы транскрипции, которые экспрессирукпся в мезенхиме метанефроса. Их гены также могут играть роль в ее обособлении от остальной части почечной мезенхимы. Для доказательсгва необходим детальный анализз экспрессии у особей дикого типа и «нокауптрованных» мутантов, а также — у гибридных особей со смешанными признаками.
В зачатке мочеточника экспрессируется тирозинкиназный рецептор КеГ !при му>внии он может проявлять себя как онкогенный). Показано, что, Сгг>п1и Кег — взаимно стимулирующие белки, ОгЬ17'-индукции развития зачатка мочеточника является Кег-зависимой, а отсутствие и Лег, и Ог!и7'имеет сходное фенотипическое проявле> гие. Следовательно, локальная мезенхимная экспрессия Ог!л7'вносит вклад в инпукци >о зачатка мочеточ ника посредством передачи сигналов Кец который контролируетт пролиферацию и ветвление его зачатка. Глиеа «6.
Генетика и онтоггягз 3|| |ен, кодирующий корецептор '"'" к|я гьг'"г 1произ"Одный глиалы|ой линии клеток нейротрофический Рецеплор Ф||к |О|хна|), также экспрессируется в зачатке мочеточника, и его инактивация У мышей ведет к появлению фенотипа, полобного наблюдаемому у мышей с «у"" """'"" ""'"" й" '" б'Ч что подтверждает роль Гуса г я передаче сигналов гл|)пг Недавние исследования показали, что две изофор мы Ке| 1Ке|9 и Ке|51) имеют различное деиствие |л тго: моноизоформные Де|5! мыши, У к ОРЫХ НЕТ Ле|9, харакгеРизУ 'ю'ип'Дис а'и'и "ОЧКИ И недостаточн стью кишечных шнглиев в толстом кишечнике. Возможно, Кегчлпа1члдпРсисгема координируе" Рост мо'|еточни ка с помощью других секретируемых факторов, к которым относится, в тносгя белок Вшр4 стимули руюший морфогенез костной ткани.
1ен Вте4 экспрессируе|си в хлеп«ах мезенхимы, коста данного зачатка, Эмбрионы мыши'ге~оп о~ "Р"' имеют целый ряд аномалий развития, включа дефекты почек, вызванные наРУшением регула р вития зачатка мочеточника, причем эти аномалии подобны вРожденным по)юкам развития почки и мочевого тракта у человека В клеточнои культуре п|Р4 Регулирует гены ко|орые экспрессируются и в мочеточииковом зачатке и в мезенхиме вюпочая ба|иГ Белки поверхности клетки, такие как протеогликаны (РСЛ), также вовлечены в регуляцию роста и разветвления мочеточника в процессе развития почки.
рг|з клеточной поверхности принимают Участие в пер~да~~ сигналов фактора роста фибробластов (РЛГЛ) и входят в сеие"ств" ф кзоро~ ~~" Р" удалении или изменении в почке цепей РС в 1п ч1|го с помошью химических Реагентоя, МодИфицирУющих синтез, зачаток мочеточника ПРиостанавливает свои Рости вегвление. Эти преобразования могут также вызывать |юлнук| Реверсиюдеиствия Вшр4: от подавления роста зачатка мочеточника к стимулированию его ветвления '"'О Указывает, на возможность для РСЛ контролировать специфический тип Ответа на факторы роста.
Вопрос об участии специфических Р|ла в Развитии почки вышел на первый план после экспериментов по выключению (нокаУгированию) У мь'шеи геиа одного из протеогликанов |грез), который также видоизменен у людей с синдромом симлсона — Голаби — бемеля и почечной дисплазией. Системе сигнализации Йс)ПГ««Ке| приналлежит Р~шаюшая роль в индукции мочеточ ни ков и их ветвлении, но она может модул ироваться другими факторам и, способствуя генерации специфического патгерна в древе "етвления мочеточников.
Начиная с пионерских работ К ГРобстайна, Установлено ч|о почечные канальцы индуцированы тканевыми взанмод йс ви" м"' о|' ро ние трубки в мезенхиме вызвается |л гого зачатком мочеточника, а |и 'лгго — Различными индукторами, например, спинным мозгом, классическое предо|явление об иш|укгорах состояло в том, что мезенхимные клетки, которые входят в конт' кт с ачатком мочеточника и его сигнаые входят в контакт с зачатк лом, продолжают формирование почечных канальцев.
За последние годы, однако, и в эпителии мочеточников, и в мезенхиме быщ| идентифицированы гены, необходимые для нефрогенеза, играющие Решающую Роль и лла сигналов, генерируемых зачатком мочеточника, и для сигналов — производных мезенхимы. Эти гены также определяют нисходящие сигиаЛЫ В ПОЧЕЧНОИ МЕЗЕНХИМЕ, УПравляюшие нефрогенеюм. В экспериментах по инактивациа гена Е|лх2 У мышей был получен материал лля модели, в которой сигнал зачатка мочеточника участвУет в индукции канальца |л Чисть 1.
Обсяик сеяетикя е1иь Как гомеобокс-содержащий фактор транскрипции, который экспрессируется первоначально в зачатке мочеточника, Етх2 может также регулировать экспрессию других генов, вносящих вклад в нарушение тубулогенеза при отсутствии Етх2. У !стх2-нокаутных мышей, зачаток мочеточника внедряется в мезенхиму метанефроса, однако индукция канальцев отсутствует и, следовательно, развития почки не происхолит.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
