В.И. Иванов - Генетика (1117686), страница 71
Текст из файла (страница 71)
Бо второй области локализован комплекс В)(-С, включающий гены Ь(!догах (Ьх), СопггаЬ(!логах (СЬх), (((ггаЬ(!Ьогах(((Ьх), Ь(глогахо(г((Ьхг!), РоегЬ(!логах (РЬх), аЫот!па! А (аЬА А) и АЬВот(па! В (АЫ В), которые контролируют развитие остальных грудных и всех брюшных сегментов Легко заметить в этом перечне гомеозисных генов колинеарность их расположения в комплексах Ап(р и ВХ-С контролируемым ими органам в направлении от структур головы к структурам заднебрюшных сегментов. Б проявлении признаков у трансгетерозиготных дрозофил наблюдается определенная полярность, Так, особи Ьх~( -ь,/ -ь РЬх подвергаются в развитии превращениям по типурЬх, а не (ии(; особи Ьх + / + РЬх проявляют себя как рдх, а не Ьх и тда нормальные вплели при расположении справа от мугантною локуса инактивируются таким образом, что экспрессиру- зйг' '(ягв(ь ( (Х(щин 'ля'тиха Ай( С ~ Рис.
16.5. Комплексы гомезисных генов 0(в 8с( лл ь — — з (р ' — — — з АМТ-С и ВХ-С у дрозофилы. (Из: Айала и Кайгер, 1988) ется их рецессивный мугантный аллель. Обьясняя эти особенности гомеозисных генов, американский генетик, Нобелевский лауреат Эдвард Льюис предложил гипотезу, базирующуюся на двух предположениях: серия мутантов Ь((((охах подобна оперону бактерий; нормальные вплели гомеозисных генов продуцируют вещества, дающие морфогенетический эффект, а мутантные не способны синтезировать их.
Из этой гипотезы вытекает ряд важных следствий, Во-первых, реализация плана сегме(ггарного строения обеспечивается самой функциональной организацией локуса ВХ-С. Во-вто ых, п о р, р дукты каждого из генов, контролируюших сегментарное строение, должны выявляться в тканях соответствуюших сегментов. В-третьих, координированное функционирование генов локуса ВХ-С возможно лишь при наличии специальных регуляторных участков.
Наконец, принципы генетического контроля сегментации должны быль универсальными дяя всего животного мира. Эти положения получили блестящее подтверждение в молекулярно-генетических паботах, Все и . В шесть гомеозисных генов удалось клонировать и с помощью гибридизации (в зйи установить характер их экспрессии. Было показано, что нормальная транскрипция у гомеозисных мутантов нарушена. Так, ген Ап(р дикого типа нормально экспресируется в торакальных сегментах, подавляя развитие в них головных структур. А у носителей доминантной мутации по гену А(((р его транс крипты обнаржены не только в грули, но и в голове, В результате вместо антенных структур разви- /ли»(г Ьд Л'ие(ляхи л ыпвь»»не ~ вдался члс>(ики вьюги.
Кроме топь было (вгьа хню, чн( (омеозиапые пшы с(юсоГя(ы рс~улироввгь >кспрсссиюлругих гомсоша(ыз мчаль причем экспрессия Ал(р и ((Ьх имссг комнлсмс(парный харак(ср. Изучение структуры любого бивня ичсского объекта, нссомнсн~(о, приближает нас к пониманию его функций. Перечислен н(ые ниже особенности структуры гомозиготных генов, установленные в результате их клонирования, свидетельствуют о чрезвычайной сложности регуляции развития.
1, Некоторые из гомеозисных генов имеют несколько промоторов и сайтов инициации транскрипции. Так два промотора имеет ген Ал(((, следствием чего является возможностьтранскрипции РНКдвухтипов, 2. РНК некоторых гомеозисных генов, в частности гена 1(Ьх, подвергаются тканеспецифическому дифференциальному сплайсингу. Таким образом, гомеозисные гены, контролирующие становление пространственной организации, по-видимому, работают не только по принципу «включен-выключен», но и с помощью сочетания набора их альтернативных состояний. Нормальная функция гомеозисных генов состоит в выборе или поддержании определенного пути развития, по которому следуют клетки.
Каждый путь развития характеризуется экспрессией определенного набора генов, действие которых приводит к появлению конечного результата этого пути развития; глаза, крыла, ноги и тэь В ходе мутацион ного анализа гомеозисных генов часто выявляется легальность для эмбриона тех мутаций 1например, хромосомных делеций), которые полностью подавля кп функцию гена. Конкретные механизмы установления гомеозисными генами границ их экспрессии пока нс выяснены. Однако один из них найден: все шесть гомеозисных генов имеют общую последовательность длиной 180 п.н., которой соответствует учао(з(к полипептидной цепи из 60 аминокислот.
Эта областьДН К была названа гомеобохсом (НОХ в англоязычной традиции), а ее белковый продукт — гомеодомевом. Терми(и ~ были введены в 1984 г. В. Макгинисом, М. Скопом и А. Вейнером. Гомсодомснь( разных гомеозисных генов гомологичны на 80 — 90% Как было установлено впоследствии, гомеодомены принадлежат к числу факторов, активирующих транскри~ щи ах 16.1.3. ГОМЕОБОКСЫ У ЧЕЛОВЕКА И НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ГОмологичные последовательности найдены в ДНК амфибий, мыши и человека, Продуктом их является белок, связываюшийся с ДНК и выполняющий регуляторные функции 1рспрессия-дерепрессия ДНК). Тестирование геномов разли еых Ме(аЬ)о(а радиоактивной ДНК гена Ал(р с помощью Саузерн-блоттинга позволило выявить у них гены с гомеобоксом. Такие гены удалось обнаружить у кольчатых червей, моллюсков, иглокожих, лягушек, мыши и человека. При этом удивитслыюс сходство можно обнаружить, сравнивая гомеодомены гена ММЗ ля(ушки и гена Ал(л дрозофилы; 59 из 60 аминокислотных остатков одинаковы, несмотря ~ ~а то, что мухи и лягушки развивапись независимо 600 млн, лет.
304 7р 17г) 120 2г) НОХА НОХВ НОХС НОХР ,,гас~ ~ гифицированы четыре ПОХклас ыра, каждый из который состо- У человека '" ,сно с~гсгшснг|ых генок ит из серии тесл Количество Номера генов Локализация Кластер генов 11 1-7, 9-11, 13 10 1 — 9, 13 9 4 — 6, 8 — 13 9 1, 3, 4, 8 — 13 „вудивительны гем,чтобольшинсгвоНОХ-м?тацииразр~пппельно,иври Эти 39геиову ,брион нежизнеспособен. С другой стороны, высокая степень омолопщ наличии ихэм Р жду ОХ- нами Раз~гх ~веге)хвз может приводить к функциональной избыло между НОХ-геи сти, за счет чего о дин НОХ-ген может компенсировать утрату функции вследствие муга- , ОХ гена.
В этом контексте (внугривицовые гены, занимаюшие в разных ции другого В „о нуитуж же позицию и харакгеризуюшиеся наибольшей гомологией) НОХ-гелогами. Так ген 13 из НОХР имеет большее сходство с геном 13 из НОХА ны называютпар-'.л 13 НОХС, чем с др?Тими членами кластера НОХР, и геном!3 из в гене 13 НОХА служит причиной аугосомно-доминантного синдрома, Мутация в ге „Гегося укорочением первого и пятого пальцев кистей и стоп в сочетахаракгеризуюгце , алией и и двурогой маткой в зависимое от пола ребенка. нии с гипоспаци гене 13 НОХР проявляется как сии полицактилия — аномалия развития Мугациявген иасчелующаяся по аутосомно-доминантному типу и харакгеризуюша- конечностей,на и дополнительного пальца между третьим и четвертым, фаланги ко- яся появлениеМ срослись. торых частичн~ сг™сл к[ ется Рассмотренных нами Удрозофилы генов группы ра'г- !е, у Что касается наружен ее аналог, получивший название РАИ-ВОХ (РАХ7.
Девять копитаюшик „и идентифицированы у мыши и человека. У мыши они играют важ- РАХ-генов были ити и нервной системы. У человека мутации утраты функции четырьную роль в рвзв и могут быть идентифицированы в связи с определенными аномалия- РАХ- аии и ми развития; 1) мутациЯ в в РАХЗ (локализация гена — 2г)35) обусловливает синдром Ваардел6урга 1-го типа, Явсл едуемый аутосомно-доминантно и характеризующийся нейросен,' й участками депигментации волос гчасто в вице белой пряди) и ано- сорной глухов? Первом пигментации радужек — гетерохромией мальным патгвр „в РАХ2 (локализация гена — 10г)24) обусловливает синдром, при кото- 2) мутациЯ в „почек и мочеполовых протоков (при наличии гонад и надпочечниром отсугствяе я со структурными дефектами в разных отделах глаза, включая сетков) сочетаюггя „„. „Р„,льны пер~ РАХ6 (локализация гена — 11Р13) приводит к развитию аниридии, 3) мутаций в которая в свою оче чередь является ключевым признаком для ?УАС гс-синдрома.
Зтио,вчина этого синдрома — делеция генных последовательностей, вкл юр 1Х6 на коротком плече хромосомы 11; чаюших лок?с в значение экспрессии генов семейства РАХУ человека демонстрирует 4) наконев, з ф кг мутации в РАхо глокализация гена — 2г)12), реализуюшийся в «ин- также эффект и гвие или эктопия шитовицной железы, ке как отсугсгви >опт юп ггптпплп и п««п«« И як с > ни несколько других генов также образующих домен, подобный гомеобоксу.
Это ни>ы МЛХ2 и !(МХ2. Мутация в гене М>Х2 приводит к краниосиносгозу, те. »режденрсмс> шо му зарасганию швов черепа, что о>ран ич и лает его рост и»ри но>гит к деформации. Этот наиболее частый порок развития черепа поддается хирургическому лечению в возрасте до 3-х месяцев. Мутация н гене ЕМХ2 является причиной шизэнцефалии — расщелины мозга в одном или обоих полушариях. К генам развития относится и семейство так называемых генов «цинковых пальцев», продуцирукн них ДНК-связывающие белки. Как уже указывалось в гл. 12, они играют роль регуля>оров транскрипции и содержат характерный домен, который включает два цистси»о вых и один гистидиновый остаток.
Эти аминокислоты взаимодействуют с ио>к>м цинка, а расположенная между ними полипептидная цепочка выпетливается и ниде «пальцат Гены «цинковых пальцев», также являются ответственными за некоторыс болезни развития. Например, протяженные делеции или транслокации, захватывающие ген (11,!.1, приводят к формированию синдрома иефалополисипдакт илии Грейга, для которою характерны множественные аномалии п>ловы, кистей и стоп.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
