А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 72
Текст из файла (страница 72)
К классу II относят несколько генов с невысоким уровнемполиморфизма, продукты которых не презентируют антиген, но участвуютв его внутриклеточной обработке — процессинге (гены ТАР, LMP) или способствуют встраиванию антигенного пептида в молекулы MHC-II (HLA-DM,HLA-DO).Гены MHC класса III, как уже упоминалось, не причастны к молекуламгистосовместимости и осуществляемой ими презентации. Они кодируютнекоторые компоненты комплемента, цитокины семейства фактора некрозаопухоли, белки теплового шока.Строение мышиного локуса Н-2 аналогично описанному выше строению локуса HLA человека. Основное различие касается локализации геновкласса I (К и D), которые у мышей пространственно разобщены, тогда какрасположение генов классов II (A, E) и III соответствует таковому в локусеHLA человека.2853.2.
АнтигеныМолекулы MHC — полиморфные продукты главного комплекса гистосовместимости классов I и IIПри значительном сходстве общего плана строения молекул MHC классов I и II они имеют ряд различий. Схема доменной структуры этих молекулпредставлена на рис. 3.29. Молекулы обоих типов образованы двумя полипептидными цепями, содержащими 1–3 домена (табл. 3.8). Каждый доменсодержит около 90 аминокислотных остатков. Молекулы MHC классов I иII имеют сходную молекулярную массу — около 60 кДа.Антигенсвязывающаящельα2α1α3α1β1α2β2β2:микроглобулинМол. масса:MHC класса IMHC класса II56 (44 + 12)62 (33 + 29)Рис.
3.29. Схема строения молекул MHCМол. масса,кДаВнеклеточныедоменыТрансмембранный участокЧислоS-S-связейВнеклеточныйТрансмембранныйЦитоплазматическийЧисло остатков в доменахНазвание цепиHLA,класс IIHLA,класс IМолекулаТаблица 3.8. Характеристика полипептидных цепей молекул HLA классов I и IIα145α1, α2 , α3есть290–90–90253012β2 -микроглобулиннет0100––α33–35α1, α2есть190–9025варьируетβ29β1, β2есть290–9025варьируетβ2 -микроглоублин286Глава 3.
Адаптивный иммунитетВ молекулах класса I полипептидные цепи сильно отличаются друг отдруга. Цепь α состоит из трех внеклеточных доменов, из которых 3-й (прилегающий к мембране) принадлежит суперсемейству иммуноглобулинов, а 2 других имеют иное строение, которое рассмотрим ниже. α-Цепьзаякорена в мембране; помимо трансмембранного, она имеет короткийцитоплазматический участок (30 остатков), не обладающий ферментативной активностью и не связанный с ферментами. β-Цепь, называемая такжеβ2 -микроглобулином, относится к суперсемейству иммуноглобулинов.
Онанековалентно связана с α3-доменом α-цепи и не имеет трансмембранногоучастка. β2 -Микроглобулин кодируется геном, расположенным вне комплекса MHC (в хромосоме 15). Описанная структура свойственна молекуламHLA-A, HLA-B и HLA-C человека, а также молекулам H-2K и H-2D мышии молекулам MHC-I всех других видов животных.Молекулы MHC-II тоже имеют одинаковое строение для HLA-DP,HLA-DQ, HLA-DR человека, а также Н-2А и Н-2Е мыши. В их состав входят2 цепи аналогичного строения — α и β.
Обе цепи пронизывают мембрану,имеют 2 домена во внеклеточной части и короткий (12–15 остатков) цитоплазматический участок. Домены α2 и β2 , прилежащие к мембране, принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов, а дистальные домены α1 и β1по своей структуре сходны с доменами α1 и α2 молекул MHC-I.Таким образом, все молекулы MHC в общей сложности содержат 2 примембранных домена суперсемейства иммуноглобулинов и 2 дистальных домена другой (сходной между собой) структуры. Дистальные домены в молекулахMHC-I образованы одной цепью (α), а в молекулах MHC-II — разными цепями (α и β). Именно эти дистальные домены молекул MHC связывают антигенный пептид и играют ключевую роль в формировании лиганда TCR.Схематично строение антигенсвязывающих полостей (или желобков, щелей — от английского — groove) представлено на рис.
3.30. Полостиимеют дно и стенки. Дно — плоский участок, выстланный β-слоистой(N-концевой) частью доменов полипептидной цепи, тогда как стенки сформированы С-концевыми α-спирализованными участками доменов. В молекулах MHC-I вся эта структура образована непрерывной полипептиднойцепью α1 и α2 -доменов единой α-цепи, тогда как в молекулах MHC-II пептидсвязывающая полость образована доменами двух разных цепей (α1- иβ1-доменами соответствующих цепей), примыкающих друг к другу в областиβ-структурированного дна желобка.Выше говорилось о чрезвычайно высоком полиморфизме классическихмолекул MHC обоих классов: существует по нескольку сотен аллельныхвариантов генов и, следовательно, их белковых продуктов. Если наложитьрасположение варьирующих аминокислотных остатков на схему молекулMHC, оказывается, что, во-первых, они расположены в основном в дистальных доменах (α1 и α2 — в молекулах MHC-I, α1 и β1 — в молекулах MHC-II),во-вторых, они связаны почти исключительно со стенками антигенсвязывающей полости.
В молекулах MHC-II варибельность преобладает в той частистенок, которая образована β1-доменом. Таким образом, эта полость имеетстандартную организацию, но в зависимости от MHC-генотипа, тонкиедетали ее строения варьируют. Сродство различных пептидов к антигенсвя-2873.2. Антигеныα2Пептидсвязывающая щельβ1α1Nα1Nβ2:микроглобулинПептидсвязывающая щельα2β2CПептидсвязывающая щельα1β1α2α:спиральМодель строения молекул МНС; видсверху на пептидсвязывающую щельα1МНС класса IМодель строения молекул МНС; вид сбокуПептидсвязывающая щельМНС класса IIРис. 3.30. Трехмерные модели строения молекул главного комплекса гистосовместимости.
Пространственные модели молекул главного комплекса гистосовместимости,представленные под разными углами зрения (по Bjorkman et al., 1987)зывающей щели молекул MHC изменяется в широких пределах. Достаточновысоким считается сродство порядка 10-5 М.Подчеркнем одно очень важное обстоятельство, касающееся вариабельности ключевых молекул иммунной системы. Исключительно высокийуровень вариабельности свойствен как антигенраспознающим структурам(антителам, TCR), так и молекулам MHC, участвующим в построениилиганда ТСR. Однако все варианты антител и TCR (порядка 10 6) присутствуют в одном организме, являясь продуктами одновременно присутствующихв нем генов, в то время как вариабельность молекул МНС проявляется на288Глава 3.
Адаптивный иммунитетуровне популяций человека и животных, тогда как в каждом конкретноморганизме может присутствовать не более 2 вариантов молекул — продуктоваллельных генов. Если учесть, что у человека есть 8 высокаполиморфныхгенов MHC (А, В, С, а также β-гены DP, DQ и DR и α-гены DP и DQ), точисло вариантов полипептидных цепей MHC не может превышать 16.Молекулы MHC-I и MHC-II представлены на поверхности клеток, носущественно различаются по тканевому распределению.
Молекулы MHC-Iприсутствуют практически на всех ядросодержащих клетках организма иотсутствуют на эритроцитах и клетках ворсинчатого трофобласта. На каждой клетке обычно содержится около 7000 молекул MHC-I. Плотность ихэкспрессии может изменяться под влиянием различных факторов, в частности, цитокинов. Молекулы MHC-II присутствуют на поверхности ограниченного числа клеточных типов. Они экспрессируются прежде всего наАПК — дендритных клетках, В-лимфоцитах и активированных макрофагах.Содержание молекул на поверхности этих клеток сильно варьирует. На однойдендритной клетке обычно содержится порядка 100 000 молекул MHC-II. Приопределенных условиях (например, при воспалении) они могут появлятьсяна поверхности других активированных клеток — эпителиальных, эндотелиальных и т.д.
Классический индуктор молекул MHC-II — IFNγ. Особенностьмембранных молекул MHC — их быстрый обмен на поверхности клеток, особенно характерный для MHC-I (время обновления молекул — около 6 ч).Особую группу антигенпрезентирующих молекул образуют гомологипродуктов MHC-I — молекулы CD1 (CD1a, CD1b, CD1c и CD1d), кодируемыепятью полиморфными генами (CD1 A-D), локализованными у человека вхромосоме 1. По своей структуре молекулы CD1 сходны с MHC-I (гомологиясоставляет 20–25%).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
