А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 67
Текст из файла (страница 67)
разделы 3.1.1.3 и 3.6.6.3).3.2.1.2. Иммуногенность антигеновИммуногенность определяет способность антигена вызывать иммунныйответ независимо от его специфичности. Биологической основой для проявления этого свойства антигенов служат те механизмы развития иммунногоответа, которые предполагают участие, помимо лимфоцитов, определяющихспецифическую компоненту реакции, некоторых вспомогательных клеток,а также кооперацию различных типов лимфоцитов.
Способность чужеродных веществ запускать весь необходимый клеточный ансамбль и составляетоснову их иммуногенности. Иммуногенность антигенов зависит не толькоот свойств молекул, но и от пути и режима их введения в организм, а такжедополнительных воздействий (например, использования адъювантов).Структурно-химические основы иммуногенностиАнтигенами могут быть белки и углеводы.
Липиды, нуклеиновые кислоты и другие органические вещества (в некоторых случаях — также неорганические, например, некоторые металлы) эффективны лишь в составекомплексных соединений (например, в комплексе с белками), определяяпри этом не иммуногенность, а специфичность антигена (т.е. выполняя266Глава 3. Адаптивный иммунитетГаптен (Н)Белок,носительГаптен (Н)Рис. 3.21.
Схема строения комплекса гаптенов с белком-носителем (по К. Ландштейнеру)роль эпитопа). Использование конъюгатов низкомолекулярных соединений(гаптенов) с белками-носителями (рис. 3.21), введенное в научную практикуК. Ландштейнером, сыграло ключевую роль в изучении свойств антигенов и индуцируемых ими антител. В частности, с помощью конъюгатовбыло показано, что специфичность антигена определяется преимущественно гаптеном, а иммуногенность — носителем. С позиций современнойиммунологии, предполагающей необходимость кооперации вовлекаемых втимусзависимый иммунный ответ В-лимфоцитов с Т-хелперами, иммуногенность обусловлена преимущественно способностью антигена активировать Т-хелперы.
Важным условием развития иммунного ответа служитпредварительная активация дендритных клеток в результате распознаванияими PAMP. Именно поэтому следует признать, что иммуногенность молекул антигена во многом определяется наличием в их составе PAMP, т.е. ихспособностью сформировать при поступлении в организм «провоспалительный фон».Важнейшее качество, определяющее иммуногенность антигенов, — размер молекулы. С повышением молекулярной массы полимерных молекулувеличивается их иммуногенность. Для полисахаридов это правило срабатывает только в ограниченной степени. Универсальной шкалы зависимости иммуногенности от молекулярной массы не существует.
Для углеводовминимальный размер молекулы, обладающей иммуногенностью, больше, чем для белков. Минимальный размер белковой молкулы, вероятно,определяется появлением α-спиральной структуры (7–10 аминокислотныхостатков), однако он варьирует в зависимости от конкретного составамолекулы.
Минимальная описанная молекулярная масса иммуногенноймолекулы составляет 450 Да (арсанил-N-ацетил-DL-тирозин). При переходе от мономерной формы флагеллина (40 кДа) к полимерной (20 000 кДа)титры антител возрастают на 2 порядка. Для углеводов граница междунизкой и высокой иммуногенностью расположена на уровне молекулярноймассы в десятки килодальтон: полимер декстрана массой 52,3 кДа — слабоиммуногенен, а массой 90,7 кДа вызывает достаточно сильный ответ. Число3.2. Антигены267антителообразующих клеток в селезенке при иммунизации полимерами пневмококкового полисахарида массой 220, 121 и 40 кДа различаетсяпримерно на порядок (со снижением молекулярной массы уровень ответаубывает).Помимо формирования структур, определяющих иммуногенность(например, α-спирали для белков), размер молекулы важен и для увеличения числа групп (эпитопов), распознаваемых рецепторами лимфоцитов, т.е.для повышения валентности антигена.
Значение этого фактора наиболеечетко проявляется при использовании конъюгатов, содержащих различноечисло гаптенных групп. С повышением числа идентичных групп иммуногенность конъюгата растет, даже если его размеры не увеличиваются.После достижения определенной эпитопной плотности дальнейшее возрастание иммуногенности с увеличением числа эпитопов прекращается иможет наблюдаться даже снижение иммуногенности вследствие стерических помех, создаваемых расположением эпитопов, их взаимной маскировкии блокады факторов, определяющих иммуногенность.Влияние валентности на иммуногенность связано также с разнообразием эпитопов, присутствующих на молекуле.
Установлено, что молекулаприобретает иммуногенность только при достаточном разнообразии ееструктуры. Так, поли-L-лизин иммуногенен только для ограниченногочисла животных, например, для некоторых линий морских свинок. Однаковведение в состав этой молекулы боковых цепей или чередование лизина сдругими остатками в составе основной цепи делает полимер иммуногеннымпрактически для любых животных.Наконец, роль размера молекулы в проявлении ее иммуногенностиможно проиллюстрировать на примере молекулярных агрегатов. Их высокая иммуногенность в значительной степени обусловлена тем, что ониактивно фагоцитируются, что важно для процесса обработки антигена иего представления (презентации) Т-хелперам.Иммуногенность антигенов зависит от жесткости их структуры, т.е.способности сохранять определенную конфигурацию. Стабилизации конформации способствует наличие ароматических заряженных полярныхаминокислотных остатков.
Так, молекула желатина, утратившая жесткостьконформации в результате обработки, практически не иммуногенна, ноприобретает иммуногенность после введения в ее состав ароматическихаминокислот. Наоборот, гидрофобные остатки в большом количестве препятствуют формированию α-спирали и стабилизации конформации молекул. Чрезмерную гибкость придают полимерам остатки пролина, особенноповторяющиеся.
В обоих случаях снижение жесткости молекул сопровождается ослаблением их иммуногенности. Однако при распознавании антигенов достаточно высокая гибкость полимера позволяет эпитопу «подстроиться» под структуру активного центра рецептора В-клеток.Существует еще одно свойство антигенов, от которого зависит их иммуногенность: они должны принадлежать к классам полимеров, из которыхпостроены организмы высших животных.
Полагают, что это обусловленонеобходимостью деградации молекулы антигена для формирования на егооснове лиганда для рецепторов Т-клеток (см. раздел 3.2.2.2). Осуществлениедеградации требует наличия соответствующих ферментов. Ферменты в268Глава 3. Адаптивный иммунитеторганизме обычно участвуют в расщеплении продуктов питания и собственных макромолекул. Отсутствие ферментов, способных расщеплять некоторые полимеры, служит основой слабой иммуногенности таких веществ.Считают, что с повышением резистентности к расщеплению ферментамисвязано ослабление иммуногенности белков после их рацемизации щелочами. Таким образом, хотя антигены по определению должны быть чужеродны для организма, эта чужеродность не должна переходить определенныеграницы. Вышесказанное относится преимущественно к антигенам, вызывающим тимусзависимый ответ.Генетические аспекты иммуногенностиПоскольку иммуногенность антигена зависит от эффективности процессов обработки, которой он подвергается в организме, следует ожидать, чтоона зависит и от генотипа реципиента.
Существование генетического контроля иммунного ответа на конкретные антигены показано в разнообразныхэкспериментах. Так, при иммунизации инбредных (генетически «чистых»линий) морских свинок полимером (Glu–Lys)n или конъюгатом динитрофенил-поли L-лизином животные одной линии отвечали образованием антител на оба конъюгата, а морские свинки другой линии не отвечали ни наодин из них. Гибридологический анализ показал, что способность отвечатьна антиген детерминируется одним доминантным геном.Аналогичные результаты получены в экспериментах на мышах сиспользованием других синтетических полипептидов.
Если мышей иммунизировать разветвленными полипептидами (T, G)–A-L и (His, G)–A-L(эти полипептиды содержат основную полипептидную цепь, образованнуюполи-L-лизином с боковыми полиаланиновыми цепями, заканчивающимися остатками тирозина и глутаминовой кислоты или гистидина и глутаминовой кислоты соответственно), то мыши линии C57BL/6 дают высокийиммунный ответ на 1-й, но не на 2-й пептид. Мыши линии СВА, наоборот,сильно отвечают на 2-й и слабо — на 1-й пептид. И в этом случае сильныйответ детерминируется одним доминантным геном.И у морских свинок, и у мышей показана связь уровня иммунного ответас комплексом MHC. Связь иммуногенности с MHC обусловлена различиями в сродстве аллельных вариантов молекул MHC к различным пептиднымфрагментам антигенов, выступающих в качестве эпитопов для Т-клеток.Уровень иммунного ответа в значительной степени определяется эффективностью презентации антигенного пептида, а она зависит от способностипептидов встраиваться в молекулы MHC.
Таким образом, генетическаядетерминация структуры MHC (точнее, участка, связывающего пептид)одновременно распространяется на контроль уровня иммунного ответа.В такой четкой форме генетическая детерминация иммуногенности проявляется только в отношении некоторых достаточно простых по структуреантигенов. Способность отвечать на сложные антигены подвержена комплексному генетическому контролю (см.
раздел 3.6.6.1). Данные генетическихисследований подчеркивают относительность понятия «иммуногенность» изависимость иммуногенности от свойств организма, в который введен антиген.Оказывается, что иммуногенность антигена может зависеть от особенностейреакции организма в не меньшей степени, чем от структуры антигена.3.2. Антигены269Тимусзависмость антигеновГуморальный иммунный ответ на белковые антигены обычно требуетучастия не только В-, но и Т-клеток и ослабляется в отсутствие тимуса(у генетически бестимусных или тимэктомированных вскоре после рождения животных).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
