А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 68
Текст из файла (страница 68)
При этом В-клетки распознают нативный антиген, тогдакак Т-клетки — его фрагменты (эпитопы), встроенные в состав молекулMHC (см. далее). Т-клетки могут выступать в качестве клеток-помощников при иммунном ответе только на те молекулы, чьи фрагменты могутвстраиваться в состав молекул MHC (например, на белковые антигены).Ответ на другие антигены (например, полисахаридные) осуществляетсяВ-клетками без участия Т-лимфоцитов. Именно поэтому они могут вызывать ответ у бестимусных nude-мышей. Иногда исключение Т-клеток изответа на антигены обусловлено другими механизмами.
Антигены, способные индуцировать иммунный ответ без участия Т-лимфоцитов, называюттимуснезависимыми, или Т-независимыми (ТН).ТН-антигены, как правило, крупные молекулы (с молекулярной массойпорядка 103 кДа). По химической природе это могут быть полисахариды,ЛПС или белки. Они поливалентны, содержат повторяющиеся эпитопы.Полимеризация и агрегирование тимусзависимых антигенов нередко делаетих ТН, а конъюгирование полисахаридов с белками, наоборот, переводитполисахаридные антигены из разряда ТН в тимусзависимые. Многие изТН-антигенов медленно деградируют и длительно персистируют в организме.Для ответа на эти антигены не требуются их обработка и презентация АПК.По этой причине иммунный ответ на такие антигены не контролируетсягенами МНС.
Однако это не означает, что в иммунном ответе на тимуснезависимые антигены участвуют только В-лимфоциты. Вспомогательные клетки (макрофаги, дендритные клетки, Т- и NK-лимфоциты) в той или инойстепени вносят вклад в иммунный ответ на эти антигены (см. раздел 3.6.4.2).Например, они могут служить источником цитокинов, способствующихпролиферации В-лимфоцитов, например, BAFF — цитокина семейства TNF,играющего ключевую роль в гомеостазе В-лимфоцитов (см. далее).Важные сведения были получены при изучении ответа на ТН-антигенымышей с мутацией хid, затрагивающей тирозинкиназу btk и блокирующейдифференцировку В-лимфоцитов до стадии, на которой экспрессируетсямембранная молекула Lyb-5.
Эти мыши, а также новорожденные особи других линий, у которых не успели созреть Lyb-5+ В-клетки, отвечают не на всеТН-антигены. Антигены, на которые способны отвечать мыши с мутациейxid, обозначают как тимуснезависимые антигены 1 типа (ТН-1; Thymus-independent I), а антигены, ответ на которые у этих мышей отсутствует — кактимуснезависимые антигены II типа (ТН-2). В настоящее время установлено, что у Хid-мышей практически отсутствует одна из субпопуляцийВ-лимфоцитов — CD5+ B1a-клетки и специфический ответ на ТН-2 антигены связывают преимущественно с этими клетками.
В качестве примераТН-1 антигенов можно привести большинство бактериальных ЛПС, полифлагеллин, полисахарид бордетелл, а также их конъюгаты с гаптенами.Важно отметить, что ТН-1 антигены обладают митогенными свойствамив отношении В-клеток. К ТН-2 антигенам относят полисахаридные антигены (в том числе бактериальные), конъюгаты гаптенов с фиколлом, лева-270Глава 3.
Адаптивный иммунитетном, некоторые разновидности ЛПС, некоторые синтетические антигены(например, поливинилпирролидон).Основной изотип антител, специфичных к тимуснезависимым антигенам, — IgM; при этом переключения изотипа обычно не происходит, отсутствует «созревание аффинитета» и практически не формируется иммунологическая память и, как следствие, не развивается вторичный иммунный ответ.Известны, однако, исключения из этих правил (например, переключение наIgA в слизистых оболочках).ТН-антигены не презентируются Т-хелперам в составе MHC.
Именнопоэтому Т-хелперы не участвуют в ответе на эти антигены. АктивациюВ-клеток ТН-антигенами лучше рассмотреть на примере ТН-2 антигенов.Способность активировать B-клетки без помощи Т-лимфоцитов обусловлена особенностями структуры ТН-2 антигенов. Важнейшие их свойства,как уже отмечалось, — наличие большого числа повторяющихся эпитопови достаточно крупный размер молекулы.
При связывании ТН-2 антигенапроисходит кластеризация BCR на поверхности лимфоцита. Это способствует активации киназ, ассоциированных с BCR, и индукции сигнала,достаточного для преодоления порога активации В-лимфоцитов. Вероятно,определенный вклад в активацию ТН-2 специфических клеток вносит распознавание ими PAMP, входящих в состав большинства ТН-антигенов.ТН-1 антигены активируют В-лимфоциты несколько иначе. Механизмэтой активации в настоящее время до конца не известен.
Известно, что ТН-1антигены способны активировать клетки через митогенные и паттернраспознающие рецепторы. Однако при низких концентрациях антигена такаяактивация возможна только при его концентрировании на В-клетках припомощи BCR (поэтому в этих условиях на ТН-1 антигены отвечают толькоклетки специфичных клонов). Не вполне ясно, поступают ли при этом вклетку активационные сигналы от BCR, связавших антиген. МитогенностьТН-1 антигенов проявляется при повышении их концентрации до уровня,при котором для активации В-клеток дополнительное концентрированиеантигена при помощи BCR не требуется.
Таким образом, в митогенныхконцентрациях ТН-1 антигены способны активировать все В-клетки, независимо от специфичности их BCR. В настоящее время лучше всего изученответ на ТН-1 антиген — ЛПС, который связывается с LBP и CD14 и в составе этого комплекса активирует клетку через TLR-4. Тем не менее, в ответеВ-клеток на ТН-1 антигены остается много неясного.Считают, что степень участия Т-хелперов или иных вспомогательныхклеток (например, естественных киллеров) в ответе на ТН-2 антигенывыше, чем при ответе на ТН-1 антигены. Показана роль в развитии ответана эти антигены ряда цитокинов (IL-3, GM-CSF, IFNγ, BAFF).ТолерогенностьАльтернатива индукции иммунного ответа при ответе на антигены —развитие неотвечаемости.
Это не просто отсутствие ответа, а активное иизбирательное его подавление в отношении данного конкретного антигена.На уровне клетки эту реакцию называют анергией, а на уровне организма —иммунологической толерантностью (см. раздел 4.3). Толерантность индуцируется при введении высоких доз белков и полисахаридов при отсутствии3.2.
Антигены271молекулярных агрегатов. Для белков может развиться также низкодознаятолерантность.Одно из важных свойств антигенов, способствующих индукции толерантности, — способность избегать поглощения АПК (например, отсутствие молекулярных агрегатов). Проявлению толерогенности способствует также относительно низкая молекулярная масса и высокая эпитопная плотность. Такимобразом, одни и те же молекулы могут выступать в качестве иммуногенов итолерогенов или не оказывать действия на иммунную систему в зависимостиот их физического состояния (степени агрегированности). Имеет значениетакже присутствие в микроокружении цитокинов, регулирующих активностьдендритных клеток, обрабатывающих и презентирующих антиген Т-лимфоцитам: IL-12 и IFNγ способствуют проявлению иммуногенности, а IL-10 —толерогенности молекул антигенов.
Очень важную роль играет степеньэкспрессии на поверхности дендритных клеток костимулирующих молекул(что, в свою очередь, зависит от наличия PAMP в молекуле антигена) —анергия развивается при слабой экспрессии этих молекул.3.2.1.3. Специфичность антигеновВ иммунологии под специфичностью понимают избирательность взаимодействия индукторов и продуктов иммунных процессов, в частности,антигенов и антител.
Выше, при рассмотрении структуры антигенраспознающих рецепторов и антител (см. раздел 3.1.1.2) упоминалось, что их сродство к антигенам и способность взаимодействовать с ними связана с четкоограниченным участком — активным центром или антигенсвязывающимучастком.Антигенные детерминантыСпецифическое взаимодействие антител с молекулой антигена связанос относительно небольшим участком ее поверхности, соответствующимпо размеру антигенсвязывающему участку рецепторов и антител. Как ужеупоминалось, при изучении иммунного ответа на конъюгаты гаптеновс белками-носителями было установлено, что специфичность конъюгата определяют молекулы гаптена, к которым направлены образующиесяантитела. Связь специфичности антигенов с относительно небольшимиучастками ее поверхности подтвердилась при анализе специфичности природных молекул белков и полисахаридов, а также при изучении ответа насинтетические полипептиды.В этих работах было установлено, что практически в любой молекулеантигена есть несколько детерминант, или эпитопов — участков, ответственных за взаимодействие с активными центрами антигенраспознающихмолекул.
Для антигенов с повторяющейся структурой (например, полисахаридов) характерны повторяющиеся однотипные эпитопы. Белкам свойственны разнообразные по своей структуре эпитопы, к каждому из которыхмогут вырабатываться специфические антитела. В молекуле устанавливается иерархия эпитопов, когда один из них является доминирующим, что проявляется в преимущественном образовании антител против этого эпитопа(явление иммунодоминантности). После искусственного удаления этогоэпитопа свойство иммунодоминантности переходит к другому эпитопу.272Глава 3. Адаптивный иммунитетСвязь специфичности антигенов с относительно небольшими фрагментами их молекул объясняется самой природой этой специфичности.
Онаслужит отражением пространственного соответствия (комплементарности)эпитопа и активного центра рецептора. Чем больше это пространственноесоответствие, тем выше сродство эпитопа к активному центру рецептора.Распознавание эпитопа рецептором — пусковой момент иммунного ответа.Антитела, продуцируемые в результате такого ответа, соответствуют посвоей специфичности рецептору и, следовательно, специфичны к упомянутому выше эпитопу.Эпитоп представляет собой выпуклость на поверхности макромолекулярной глобулы, соответствующая по величине и конфигурации полостиактивного центра антитела. Для того, чтобы эпитоп мог проникнуть вполость, размер эпитопа должен быть несколько меньше размеров полостиактивного центра.
Если протяженность активного центра составляет 6 нм,то длина эпитопа — до 4 нм, а его объем — 2–3 нм3. Эпитоп белковоймолекулы может содержать 7–15 аминокислотных остатков (это соответствует массе 0,6–1 кДа), а эпитоп углеводной молекулы — 6 моносахаридныхостатков. Наибольшую роль в обеспечении специфичности взаимодействияс активным центром играют концевые остатки в составе эпитопа (на долюконцевого сахара приходится 39% энергии взаимодействия с антителом, ана долю 6-го остатка — только 6%).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
