А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 66
Текст из файла (страница 66)
Основнуюроль в переключении играет последовательность S (от switch — переключение), расположенная после V-гена и перед каждым С-геном, кроме Cδ.S-последовательность имеет состав — GAGCT или GGGGGT. Переключениюпредшествует ее полимеризация (до 150 повторов). Одновременно происходит реорганизация хроматина с повышением доступности для ферментов участков, вовлекаемых в переключение. Происходит сближениеполимерных участков S и формируется петля, в которую попадают С-гены,расположенные между V-геном и «избранным» для экспрессии С-геном.Полимеризация S-сайтов делает их чувствительными к ДНКазе (эндонуклеазе) осуществляющей двунитевые разрывы.
Свободные концы сближаемых участков немедленно воссоединяются. Важно отметить, что разныеС-гены соединяются с одним и тем же V-геном — единственным, присутствующим в данной В-клетке, т.е. специфичность антител разных классов,продуцируемых данной клеткой, не изменяется. Процесс переключенияизотипов проиллюстрирован на рис. 3.19.Обычно переключение — необратимый процесс, поскольку при этомпроисходит утрата материала, попадающего в вырезаемую петлю. Естьединичные данные об обратимости переключения, что позволяет допустить существование альтернативных механизмов переключения без утратыпромежуточных генов.
Так, считают, что может формироваться транскрипт,262Глава 3. Адаптивный иммунитетVDJSμ СμСμСδSγ3 Сγ3Sγ1 Сγ1СδVDJСγ3Sγ1 Сγ1Sα CαSγ1 Сγ1Sαsμ sγ3VDJ SμSγ3 Сγ3CαSαCαИсходноесостояние.СинтезIgM и IgDПереключение изотила.Формирование петлиперед геном Cγ3(в данном примере)После удаления петлипроисходитпереключение изотипаи синтез IgG3Рис. 3.19. Молекулярно-генетические основы переключения изотиповсодержащий продукт сразу нескольких С-генов, при этом последовательности, кодирующие «ненужные» С-гены, удаляются процессингом.Для переключения необходимо действие цитокинов, секретируемыхв основном Т-хелперами. Именно поэтому переключение изотипов происходит преимущественно при Т-зависимом иммунном ответе.
На схеме(cм. рис. 3.18) отражено дифференцированное действие цитокинов при переключении на различные изотипы иммуноглобулинов. Особенно четко рольцитокинов в переключении изотипов показана для иммуноглобулиновмыши. Известно, что IL-4 обеспечивает переключение на IgG1 и (особенноспецифично) на IgE, а IFNγ — на IgG2a (c меньшей определенностью — наIgG3). Еще один цитокин — трансформирующий фактор роста β (TGFβ) —способствует переключению на IgA и, вероятно, на IgG2b. У человека подобные закономерности проявляются менее четко, хотя не вызывает сомненийроль IL-4 в переключении на IgE.
Проявление действия цитокинов на посттранскрипционном уровне будет рассмотрено ниже.3.1.4.4. Переключение синтеза с мембранных на секретируемые иммуноглобулиныС 3’-конца к С-генам иммуноглобулинов примыкает сегмент SС (SecretoryС-exon), за которым следует 2 сегмента МС (Membraneous C-exons). СегментSС кодирует С-концевой участок растворимого иммуноглобулина (антитела), сегменты МС — С-концевой участок мембранного иммуноглобулина(рецептора).
После сегмента SС и второго сегмента МС расположены участки полиаденилирования (поли-А), служащие сигналом для окончаниятранскрипции. При синтезе мембранного иммуноглобулина считываютсяи SC- и MC-участки. Процессинг мРНК приводит к удалению участка,кодируемого сегментом SС. Образующийся белок содержит гидрофобнуюпоследовательность, кодируемую сегментом МС, что позволяет ему встраиваться в мембрану.
При переключении на синтез растворимых антител впроцессе дифференцировки плазматических (антителообразующих) клетоктерминирующая последовательность поли-А располагается после сегментаSC, в связи с чем сегменты МС не транскрибируются. Образуется РНК,2633.2. АнтигеныЛокус IGM человекаLДНКVμСμ1Сμ2Сμ3Сμ4 S pAs MpAmТранскрипцияпроцессинг РНКПроцес:сирован:ная РНК– ААА– АААТрансляцияБелокVCCCCМ:цепь секретируемого IgMVCCCCМ:цепь мембранного IgMМембранаРис. 3.20. Переключение синтеза иммуноглобулинов с мембранного на секреторныйтип (на примере μ-цепи)кодирующая растворимый белок (антитело), лишенный гидрофобной последовательности. При этом как специфичность, так и свойства С-доменов урастворимой и мембранной форм антитела совпадают.
Процесс переключения проиллюстрирован на рис. 3.20. Как правило, при переходе к образованию секретируемой формы иммуноглобулинов повышается интенсивностьих синтеза. Это связано с дифференцировкой В-лимфоцитов в плазматические клетки с развитым аппаратом синтеза белка.3.2.
АНТИГЕНЫАнтигенами называют молекулы, способные вызывать иммунный ответ,т.е. комплекс реакций, направленных на их удаление из внутренней средыорганизма. Антигены — это не особый класс соединений: ими могутбыть белки и некоторые другие макромолекулы (например, полисахариды),в том числе комплексированные с любыми химическими структурами.Антигенность молекулы определяется ее способностью вызывать реакциюиммунной системы организма (подобно пахучим веществам — любымсоединениям, воспринимаемым органами обоняния). Таким образом, отнесение вещества к антигенам определяется не на основании его объективныххарактеристик, а исходя из его способности вызывать реакцию иммуннойсистемы данного конкретного организма (т.е.
как бы «с точки зрения»иммунной системы). Более того, комплексы признаков, которыми долженобладать антиген «с точки зрения» В- и Т-лимфоцитов, существенно различаются. Все это осложняет изучение антигенов, в том числе и в практическом аспекте.3.2.1. Антигены, распознаваемые В-клетками,и их взаимодействие с антителамиВ этой главе вначале будут рассмотрены базовые представления о природе антигенов, сложившиеся на основе изучения их способности индуцировать выработку антител и взаимодействовать с ними. Эти представления264Глава 3.
Адаптивный иммунитетлежат в основе учения об антигенах, распознаваемых В-лимфоцитами,поскольку антигенраспознающие структуры этих клеток — мембранныеиммуноглобулины. Наиболее важные свойства, которыми должен обладатьантиген, распознаваемый В-лимфоцитами, — чужеродность, иммуногенность и специфичность.3.2.1.1. Чужеродность антигеновОсновная функция иммунной системы состоит в защите организма отбиологической агрессии, исходящей, как правило, извне от патогенов и ихпродуктов, чужеродных для макроорганизма. Эндогенная агрессия в видеразвития опухолей тоже часто связана с приобретением собственными клетками организма определенных черт чужеродности.Ранее в качестве маркеров чужеродности рассматривали именно антигены.В настоящее время более значимыми носителями признаков чужеродностисчитают PAMP, поскольку именно они ответственны за включение процессов, составляющих основу иммунной защиты.
Соответствие между PAMP(отвечают за активацию врожденного иммунитета) и антигенами (отвечаютза запуск адаптивного иммунитета) не до конца выяснено. В ряде случаеводна и та же молекула сочетает в себе свойства PAMP и антигена, в другихслучаях в роли PAMP и антигена выступают разные молекулы патогенов.В любом случае чужеродные молекулы можно рассматривать как маркеры клеток, потенциально опасных для организма.
Эти молекулы служатнаиболее ранним сигналом опасности, распознаваемым задолго до проявления патогеном своих вредоносных качеств. Таким образом, эволюцияизбрала косвенный путь выявления потенциально опасных агентов по ихчужеродности для данного организма. Это послужило основанием для определения антигенов, данного Р.В.
Петровым: антигены — это биологическиетела и молекулы, несущие признаки чужеродной генетической информации.Поскольку чужеродность проявляется относительно конкретного организма, молекула, воспринимаемая как антиген одним организмом, может невосприниматься в качестве такового другим организмом.Связь антигенности с чужеродностью макромолекулы для данного организма наглядно проявляется при оценке иммуногенности гомологичныхбелков. Иммуногенность возрастает по мере увеличения «эволюционногорасстояния» между донором и реципиентом белка.
В основе повышенияиммуногенности лежит увеличение различий в первичной структуре белков. Эти закономерности используют при серологической оценке степениэволюционного родства видов.Даже единичные замены аминокислот, лежащие в основе внутривидового антигенного полиморфизма (в частности, в системе гистосовместимости),эффективно распознаются с помощью антител, особенно при аллоиммунизации (т.е. иммунизации материалом от генетически неидентичных особейтого же вида). Комбинация достаточно большого числа полиморфных генов(особенно высокополиморфных генов гистосовместимости) обеспечиваетбиологическую индивидуальность, которая проявляется, в частности, вотторжении тканей при аллотрансплантации. По этой же причине, хотяи не во всех случаях, организм распознает неоантигены, возникающиевследствие мутаций.3.2. Антигены265Однако чужеродность — не абсолютная характеристика антигена.
Обэтом свидетельствует возможность образования аутоантител, т.е. антител ксобственным молекулам организма (см. раздел 4.4.1). В тех случаях, когда вкачестве аутоантигенов выступают компоненты тканей, в норме изолированных от иммунной системы («забарьерные ткани»), нарушения общегопринципа чужеродности не происходит, поскольку для иммунной системыэти ткани «чужие». В других случаях аутоантитела образуются в ответ надействие чужеродных молекул, имеющих структурное сходство с аутологичными компонентами. Эти антитела взаимодействуют как с чужероднымиммуногеном, так и с аутоантигеном.
Так бывает, например, при стрептококковой инфекции, при которой образуются антитела к микробным полисахаридам, реагирующие также с антигенами собственной соединительнойи эпителиальной тканей. Однако выявляют также истинную реакциюиммунной системы на собственные антигены.
Это происходит не толькопри патологии (нарушение условий презентации антигена лимфоцитам,дефекты селекции лимфоцитарных клонов, дефицит регуляторных клетоки т.д.), но и в норме.В организме всегда присутствуют многочисленные аутоантитела, взаимодействующие с собственными молекулами организма. Такие антителапродуцируются в основном В1-клетками (см. раздел 3.3.1.3). Эти антителаобладают низким сродством к антигенам, часто полиспецифичны; они неспособны активировать некоторые эффекторные механизмы врожденногоиммунитета (например, разрушение носителя антигена фагоцитом). В связис этим такие аутоантитела не повреждают ткани, а напротив, выполняютряд важных функций (транспорт макромолекул, элиминацию отработавших молекул и другие гомеостатические функции). Функционально важную группу аутоантител образуют антитела к идиотопам иммуноглобулинов (анти-антитела). Они копируют конфигурации антигенных эпитопов,служа их «внутренними образами» и играют определенную роль в регуляции иммунного ответа (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
