А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 76
Текст из файла (страница 76)
Адаптивный иммунитетОкончание табл. 3.10ПризнакФункцияВ-лимфоцитыПредшественники клеток,секретирующихантителаТ-лимфоцитыNK-клеткиПредшественЦитотоксическиеники эффектор- клеткиных (хелперных,цитотоксических)и регуляторныхТ-клетокСтволовая кроветворная клетка (HSC)c:kithiSca:1hiCD34+CD27:Flk:2:CD127:Ранний лимфоидный предшественник (ELP)c:kit+Sca:1+CD34+CD44+CD27+CD127:Flk:2+Lin:lkaros, PU.1Общий лимфоидный предшественник (CLP)c:kit+Sca:1+CD27+CD44+CD4loCD127:Flk:2+Lin:Ikaros, E2A,EBF, Pax5,Sox4lkaros, NotchlGATA:3, Runxlc:MybId2IRF1ПроВПроТ (DN1)c:kithiCD44+CD25:RAG:1/2+/:ПроNKCD122+CD161+c:kit+CD127+CD43+CD27+RAG:1/2+Рис. 3.35.
Ранние этапы дифференцировки Т- и В-лимфоцитов с указанием дифференцировочных факторов и мембранных маркеров. Эллипсы означают клетки (указаны ихмембранные маркеры), в прямоугольниках указаны дифференцировочные факторыBCR(mlg+lg α/β)TCR–CD3CD19CD21CD21CD20CD81CD72CD2CD4илиCD8CD5CD7CD28CD23MHC:IICD32MHC:ICXCR5CXCR4CD45CD62LCCR3CD43LFA:1В:клеткаCD45MHC:ICCR7CD43LFA:1CD62LТ:клеткаРис. 3.36.
Мембранные маркеры Т- и В-клеток. Мембранные молекулы отмеченылиниями, пересекающими круг. Цветом выделены разные функциональные группымолекул3.3. Лимфоидные клетки3013.3.1. В-лимфоцитыВыделяют несколько субпопуляций В-клеток: В1, В2 и В клетки маргинальной зоны (MZB). Основная из них — В2-лимфоциты, или «обычные»В-клетки. Практически все данные о В-лимфоцитах получены на В2-клетках. Им посвящен материал, представленный в двух первых разделах главы.Другие субпопуляции будут рассмотрены в специальном разделе (3.1.1.3).3.3.1.1. Характеристика В-лимфоцитовОсновное свойство В-лимфоцитов — экспрессия иммуноглобулиновогорецептора для распознавания антигенов — BCR.
На поверхности зрелойВ-клетки содержится около 150 000 комплексов BCR.Напомним, что на мембране зрелой наивной В-клетки (т.е. В-клетки, ранеене контактировавшей с антигеном), содержатся иммуноглобулины классов IgM и IgD. Если IgM-антитела, секретируемые клеткой, являются пентамерами (т.е. содержит 5 мономерных структур IgM), мембранный IgM Вклеточного рецептора представляет собой мономер. Для зрелых В2-клетокхарактерна низкая экспрессия мембранного IgM и высокая — IgD.
Послеактивации антигеном (т.е. в ходе иммунного ответа) класс антигенраспознающего рецептора В-клетки может изменяться: вместо IgM и IgD на мембранепоявляются иммуноглобулины других классов — IgG, IgE и IgA. Н-цепимембранных иммуноглобулинов отличаются от соответствующих молекулрастворимых иммуноглобулинов-антител наличием на С-конце двух дополнительных участков — трансмембранного и цитоплазматического. При помощи трансмембранного участка молекула иммуноглобулина встраивается вмембрану клетки (о переключении изотипов, а также переходе от мембраннойк растворимой форме иммуноглобулинов см. раздел 3.1.4.4).Антигенраспознающий рецептор В-клеток (BCR) уже рассматривалсявыше (см.
рис. 3.7). В состав BCR входит также ряд молекул, относящихсяк суперсемейству иммуноглобулинов. С мембранными иммуноглобулинаминековалентно связаны 2 пары молекул — гетеродимеры, содержащие полипептидные цепи Igα (CD79a) и Igβ (СD79b). Обе полипептидные цепи встроены в мембрану В-лимфоцита. Их цитоплазматическая часть контактируетс тирозинкиназами Fyn, Lck, Blk, что позволяет им участвовать в передачесигнала о связывании антигена внутрь клетки. С BCR ассоциировано ещенесколько мембранных молекул — CD19, CD21 (рецептор для комплементаCR2) и CD81. Они не являются интегральной частью рецептора, но привзаимодействии с антигеном между ними и В-клеточным рецептором устанавливается связь, и они вносят существенный вклад в усиление активационного сигнала, поступающего в клетку от рецептора.
Особенно четко этопоказано для молекулы CD21, являющейся рецептором для комплемента(CR2) и связывающего фрагмент C3b после взаимодействия с антигеном(см. 3.6.2.1). Молекулы, связанные с BCR, рассматривают как маркерыВ-лимфоцитов и их экспрессию определяют (с помощью моноклональныхантител) для подсчета численности В-клеток. Однако строгоспецифичнойдля В-лимфоцитов является только молекула CD19. Маркером фолликулярных, В2-клеток является мембранная молекула CD23.На поверхности В-лимфоцитов конститутивно или под влиянием активации экспрессируются также молекулы, необходимые для выполнения функ-302Глава 3. Адаптивный иммунитетций, не связанных с распознаванием антигена и выработкой антител.
Так,В-клетки несут на поверхности молекулы MHC не только I, но и II класса,а также костимулирующие молекулы CD40, CD86, а при активации — такжеCD80. Благодаря экспрессии этих молекул В-лимфоциты могут выполнятьроль «профессиональных» АПК. В-клетки экспрессируют молекулы адгезии (β1-интегрины VLA-2 и VLA-4, β2 -интегрин LFA-1, L-селектин CD62Lи др.), позволяющие им мигрировать из сосудов и перемещаться в тканях.Присутствие на их поверхности Fc-рецепторов (FcγRIIВ — CD32) и уже упомянутых рецепторов для комплемента (СR2) в регуляции активности В-клетокиграет бо льшую роль, чем для выполнения ими эффекторных функций.В-клетки экспрессируют многочисленные рецепторы для цитокинов, изкоторых наиболее важны рецепторы для IL-4, IL-5, IL-6, IL-2, IL-1, IL-10 инекоторых других.
На их поверхности присутствуют рецепторы для цитокиновсемейства TNF: BAFF (B-cell activating factor of TNF family) — BAFF-R, BCMS,TAC-1, а также APRIL (A proliferation inducing ligand) — HSPG. Эти цитокинызащищают В-клетки от развития апоптоза и выполняют гомеостатическуюфункцию, поддерживая численность этих клеток на постоянном уровне. НаВ-лимфоцитах представлены рецепторы для хемокинов: например, CXCR4(для SDF-1), CXCR5 (для BLC, служащего основным хемоаттрактантом длянаивных В-клеток), CCR3 (для эотаксинов), CCR6 (для LARC).Главное средоточие В2-клеток — лимфоидные фолликулы — наиболееуниверсальная лимфоидная структура, которая может входить в составвторичных лимфоидных органов или существовать самостоятельно.
В связис этим В2-клетки иногда называют фолликулярными В-лимфоцитами.В2-клетки выявляют в костном мозгу, в пространстве вокруг синусоидов.Кроме того, В-клетки, относящиеся к различным субпопуляциям, присутствуют в значительных количествах в межфолликулярных областях, вмозговых шнурах лимфатических узлов, краевых зонах белой пульпы селезенки.
В виде диффузно распределенных клеток В-лимфоциты представлены в соединительнотканных отделах барьерных тканей — дерме, собственной пластине слизистых оболочек, подслизистом слое. В2-лимфоцитырециркулируют, хотя и значительно слабее, чем Т-клетки. Их содержаниев кровотоке невелико: по данным разных авторов, В-клетки составляют10–13% от общего числа лимфоцитов крови (нормальный разброс — 5–25%).Абсолютное содержание В-лимфоцитов в крови составляет 110–375×10 9/л.Ранее В-лимфоциты считали короткоживущими клетками. Действительно, вне фолликулов В2-клетки живут около недели.
Однако в их естественноммикроокружении В-клетки способны существовать достаточно долго — в течение нескольких недель и даже месяцев. Срок полуобновления пула В-клетокпри действии повреждающих факторов составляет 13 сут. Главные факторы,поддерживающие жизнеспособность В-лимфоцитов, — цитокины семействаTNF — BAFF и APRIL.3.3.1.2. Развитие В-лимфоцитовУ взрослого человека и большинства млекопитающих, включая грызунов, В-лимфоциты развиваются в костном мозгу, а в период эмбрионального развития — в фетальной печени.
У птиц В-клетки развиваются в бурсеФабриция, у жвачных млекопитающих — в кишечнике (см. раздел 3.4.1.3).3.3. Лимфоидные клетки303Заключительные этапы развития В-клетки проходят вне костного мозга вовторичных лимфоидных органах.Общий лимфоидный предшественникВ-клетки, как и другие популяции лимфоцитов, развиваются из общеголимфоидного предшественника — CLP (от англ. common lymphoid progenitor), который, в свою очередь, происходит от полипотентной кроветворнойстволовой клетки (см. раздел 2.1.1). Наиболее ранним признаком обособления лимфоидного предшественника от общего ствола считают экспрессиютранскрипционного фактора Icaros, обеспечивающего ремоделированиехроматина, что делает доступными для действия ядерных дифференцировочных факторов гены, важные для развития лимфоцитов.Как и более ранние родоначальные клетки, а также общий миелоидныйпредшественник, CLP лишен маркеров, свойственных основным линиямкроветворных клеток (линейных маркеров).
Подобно стволовым клеткам,CLP экспрессируют молекулу CD34, но помимо нее несут мембранную молекулу CD45RA. Обычно CLP имеют также рецепторы для гемопоэтическихфакторов — c-Kit (для SCF) и Flt-3 (для лимфопоэтического фактора Flt-3L).Все это отличает CLP от общих миелоидных предшественников. Одна частьCLP несет на своей поверхности молекулу CD7, другая — CD10.CD10+ CLP со временем дополнительно экспрессирует рецептор для IL-7(CD127) — фактора роста для всех незрелых форм лимфоидных клеток. Они даютначало В-лимфоцитам и, частично, плазмоцитоидным дендритным клеткам.Дифференцировка В-лимфоцитовОсновное событие дифференцировки В-клеток — формирование BCR,а точнее, лежащая в его основе перестройка V-генов иммуноглобулинов.Выделяют несколько стадий развития В-лимфоцитов: про-В (от англ. progenitor — предок), пре-В (от англ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
