А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 79
Текст из файла (страница 79)
Естественные антитела, продуцируемыеВ1а-лимфоцитами, часто специфичны к микробным антигенам и опсонизируют патогены, играя важную роль в реакциях врожденного иммунитета.Эти клетки могут принимать участие в адаптивном иммунном ответе, что вбольшей степени свойственно В1b-клеткам. Ответ В1-клеток преимущественно тимуснезависимый (см. раздел 3.6.4.2). В1-клетки постоянно циркулируютмежду селезенкой и брюшной полостью, но не поступают в фолликулы, поскольку не экспрессируют CXCR5 — рецептор хемокина BLC (CXCL13).
С этимсвязано то обстоятельство, что процессы «усовершенствования» гуморального иммунного ответа в виде переключения изотипов и повышения сродства к антигенам, не затрагивают или минимально затрагивают В1-клетки.В V-генах антител, продуцируемых B1b-клетками, выявляют следы мутационного процесса, значительно более слабого, чем в «классических» фолликулярных В2-клетках. Это также свидетельствует о том, что развитиеB1b-антителопродуцентов происходит вне зародышевых центров.Еще одна разновидность В-лимфоцитов — B-клетки маргинальной зоны(MZB).
Они локализуются почти исключительно в маргинальной зоне селезенки, отделяющей белую пульпу от красной. Фенотипически эти клеткиболее сходны с В2-, чем с В1-клетками. Они происходят от тех же костномозговых клеток-предшественников. Основной мембранный иммуноглобулин MZB-клеток — IgM, экспрессируемый сильнее, чем на В2-клетках.В то же время IgD присутствует на мембране в очень малом количестве. Этиклетки сходны по своему фенотипу с активированными В-лимфоцитами.На них присутcтвуют молекулы CD69, CD25, CD38, в малом количествеCD23.
Обращает на себя внимание наличие молекулы CD1d, участвующейв презентации липидных антигенов.Отделение линии MZB-клеток от общей линии В2-клеток происходит напереходной стадии транзиторных клеток (Т3), когда будущие MZB-клеткиослабляют экспрессию не IgM (как В2-клетки), а IgD и утрачивают молекулу CD23. На MZB-лимфоцитах не экспрессируется хемокиновый рецептор314Глава 3. Адаптивный иммунитетCXCR5, позволяющий клеткам мигрировать в фолликулы. Ключевой фактор дифференцировки MZB-клеток — Notсh-2.
Под влиянием сфингозин-1фосфата и при участии молекул адгезии LFA-1 и VLA-4 они мигрируют вмаргинальные зоны селезенки. MZB-клетки не участвуют в рециркуляции,но осуществляют «челночные» миграции до лимфоидных фолликулов иобратно, получая информацию об антигенах, поступающих в селезенку скровью.
Срок жизни MZB-лимфоцитов сопоставим со сроком жизни организма. Снижение численности MZB-клеток, вызываемое повреждающимифакторами, достаточно быстро устраняется.MZB-клетки участвуют в гуморальном иммунном ответе на возбудители,поступающие в кровоток. Они осуществляют тимуснезависимый иммунный ответ на инкапсулированные патогены. Благодаря сильной экспрессиимолекул MHC-II и костимулирующих молекул MZB-клетки обладают выраженной способностью к взаимодействию с Т-хелперами, однако их участие втимусзависимом иммунном ответе изучено плохо. При ответе на антигеныMZB-клетки дифференцируются в короткоживущие антителообразующиеклетки. V-гены MZB-клеток редко затрагиваются мутациями, что характерно для развития плазматических клеток вне зародышевых центров.
В этихклетках не происходит переключения классов иммуноглобулинов и дажеMZB-клетки памяти несут на своей поверхности IgM, а не IgG. IgM+ клеткипамяти преобладают в маргинальной зоне селезенки человека.3.3.2. Т-лимфоцитыТ-клетки — разновидность лимфоцитов, основные этапы развития которых проходят в тимусе, что и определило их название (тимусзависимые,или Т-лимфоциты). Для них характерен определенный способ распознавания антигенов (большинство Т-клеток распознает комплекс антигеновс молекулами MHC) и участие в реализации иммунного ответа в качествеисполнительных и регуляторных клеток.Т-лимфоциты морфологически неотличимы от В-лимфоцитов.
Эти клетки дифференцируют по экспрессии на их поверхности маркерных молекул.Общий маркер для всех разновидностей этих Т-лимфоцитов, отсутствующий у других клеток, — молекулярный комплекс TCR–CD3. Как ужеупоминалось, этот комплекс включает антигенраспознающий димер TCRи вспомогательный молекулярный комплекс CD3. Выявление CD3 — константных молекул, общих для всех разновидностей Т-лимфоцитов — применяют для идентификации Т-клеток (моноклональные анти-CD3-антителаобычно распознают ε-цепь этого комплекса).3.3.2.1. Субпопуляции Т-клетокСубпопуляции Т-клеток различаются по мембранным маркерам, а такжеспособу распознавания антигена и функциям.
Наивные Т-лимфоцитывключают 2 основных варианта клеток, отличающихся по структуре TCR:γδT-клетки (TCR образован цепями γ и δ) и αβT-клетки (TCR образованцепями α и β). Т-клетка может нести только один вариант рецептора.Разделение на γδТ- и αβТ-клетки — наиболее фундаментальное проявлениеразнообразия Т-лимфоцитов. Однако этим гетерогенность Т-лимфоцитов неограничивается. Выделяют еще несколько субпопуляций Т-клеток, обоз-3153.3. Лимфоидные клеткиDN3αβТ:клетки85–90%γδТ:клетки10–15%CD8ααТ:клетки8–10%NKT:клетки3–5%CD4+25:Т:хелперы35–40%CD8+Т:клетки35–40%CD4+Т:клетки40–45%CD4+CD25hiТрег5–7%CD8αβЦТЛ25–30%Рис.
3.42. Развитие естественных субпопуляций Т-лимфоцитов. Схематично представлена дифференцировка основных естественных субпопуляций Т-лимфоцитов,начиная от стадии DN3начаемых как естественные, т.е. формирующиеся в процессе нормальногоразвития, независимо от поступления в организм чужеродных антигенов(рис. 3.42). Это важно для отличия этой формы гетерогенности клеток отадаптивного разнообразия Т-клеток — их субпопуляций, формирующихсяв ходе иммунного ответа (см. раздел 3.5.3).В составе αβТ-клеток выявляют 4 субпопуляции. Две основные субпопуляции αβТ-лимфоцитов различают по экспрессии корецепторов CD8 илиCD4 и, соответственно, по способу распознавания антигена — в составемолекул MHC-I или MHC-II (см. раздел 3.2.2). CD8+ Т-лимфоциты выполняют функции цитотоксических клеток, что и определило их название —цитотоксические Т-лимфоциты, или Т-киллеры.
Большинство CD4+ Т-клеток относят к Т-хелперам (от англ. helper — помощник), поскольку Т-хелперы поставляют вспомогательные сигналы при активации В-лимфоцитов имакрофагов. Взаимодействие Т-хелперов с дендритными клетками служитпусковым событием Т-зависимого иммунного ответа.Некоторые CD4+ Т-клетки, экспрессирующие внутриклеточный факторFOXP3 и мембранные молекулы CD25 и CTLA-4 (CD152), образуют самостоятельную субпопуляцию естественных регуляторных Т-клеток (Трег).
Ихосновная функция — предотвращение реакции других Т-клеток на аутоантигены, а также ограничение (супрессия) любых форм иммунного ответа.Особую субпопуляцию Т-лимфоцитов (а не NK-клеток!) образуютNKT-клетки, формирующиеся в процессе Т-лимфопоэза, но на поздних этапах развития приобретающие признаки NK-клеток. В результате они коэкспрессируют ключевые маркеры Т- и NK-клеток: на их поверхности представ-316Глава 3. Адаптивный иммунитетлены комплекс TCR–CD3 и типичные молекулы NK-клеток CD56 и CD16, атакже ингибирующие (KIR, NKRG2) и активирующие (NKG2D) рецепторы.Вариабельность γδТCR ограничена и спектр антигенов, распознаваемыхγδТ-клетками, узок.
γδТ-клетки распознают антиген независимо от молекулMHC. Поэтому корецепторы CD4 и CD8 не обязательно присутствуют на ихповерхности. Эти клетки, слабо представленные во вторичных лимфоидныхорганах, сосредоточены преимущественно в барьерных тканях. Среди γδТ-лимфоцитов выделяют субпопуляцию клеток, экспрессирующих гомодимерныйвариант молекулы CD8 — CD8αα (СD8αα+ γδТ-клетки).
Такие Т-лимфоцитылокализованы почти исключительно в лимфоидной ткани слизистых оболочек. У мышей CD8αα+ Т-клетки выявляют среди как γδТ-, так и αβТ-клеток,тогда как у человека они принадлежат исключительно γδТ-субпопуляции.Возможно, существуют и другие субпопуляции Т-клеток. Так, в печении костном мозгу (в значительно меньшей степени — в крови и вторичных лимфоидных органах) выявляют Т-клетки, лишенные корецепторов(CD3+CD4 -CD8-). На периферии обнаруживают очень немногочисленныеCD3+CD4+CD8+ лимфоциты, по ряду свойств отличающиеся от незрелыхкортикальных тимоцитов того же мембранного фенотипа. Функции тех идругих клеток не установлены.Среди большого числа субпопуляций Т-клеток только две можнобезусловно отнести к системе адаптивного иммунитета.
Это CD4 + иCD8+ αβТ-клетки. Все остальные субпопуляции в настоящее время обычноотносят к клеткам врожденного иммунитета. Однако более справедливоприсвоить им статус клеток «промежуточного типа» (Innate-like) (рис. 3.43).CLPDN1DN2DN3DN4/iSPDPCD4+SPCD8+SPTdTRAGVpreТNotchЗар.Зар.DJVDJVDJVDJVDJVDJГеныβ:цепейЗар.Зар.Зар.Зар.Зар.VJVJVJГеныα:цепейРис. 3.43. Динамика перестройки V-генов Т-клеточного рецептора и экспрессиигенов, продукты которых участвуют в реализации этого процесса.
Прямоугольникиобозначают стадии, на которых экспрессируются указанные гены. Внизу — состояние перестроки V-генов H- и L-цепей. Зар. — зародышевая конфигурация гена3.3. Лимфоидные клетки317В связи с тем, что их гистогенез неразрывно связан с развитием «классических» адаптивных Т-лимфоцитов, а также с наличием у всех субпопуляцийТ-клеток клональной структуры и способности к антигенспецифическомураспознаванию, рассматриваем все эти клетки в едином контексте.αβТ-клетки3.3.2.2. «Классические» αβПодобно тому, как представление о В-клетках связано в первую очередьс «обычными» В2-лимфоцитами, так понятие о Т-клетках ассоциируетсяпреимущественно с αβТ-лимфоцитами, циркулирующими в крови и локализующимися во вторичных лимфоидных органах.
Относительное содержание Т-лимфоцитов в крови составляет в среднем около 73% (55–85%) отобщего числа лимфоцитов; абсолютное — (950–2100)×109 клеток в литре. Вбольшинстве лимфоидных структур Т-лимфоцитов содержится больше, чемВ-клеток.На поверхности αβТ-клеток экспрессируется примерно в 5 раз меньшемолекул TCR, чем BCR на поверхности В-лимфоцитов (30 000–40 000 TCRна клетку). Содержание комплексов CD3 примерно в 10 раз больше, чемTCR — около 300 000 молекул на клетку, что свидетельствует о присутствиина мембране молекул CD3, не связанных с ТСR.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
