А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 83
Текст из файла (страница 83)
Дифференцировка Т-клеток регулируется как внутренними (дифференцировочные факторы), так и внешними (сигналы, генерируемыепри контактах между клетками) стимулами. Несмотря на то, что факторыгруппы Notch действуют на этом этапе развития тимоцитов, они не оказывают решающего влияния на выбор пути дифференцировки. Считают,что для дифференцировки Т-лимфоцитов в CD8+ клетки нужен сигналбольшей интенсивности, чем для дифференцировки CD4+ Т-клетки. Болееспецифично действие других факторов: сочетанная экспрессия в клеткахфакторов Th-POK и GATA-3 направляет Т-клетку по CD4+-пути, тогда какэкспрессия факторов Tox и Runx3 — по CD8+ пути (рис. 3.50).Сложнее объяснить механизмы, с помощью которых достигается соответствие корецептора, остающегося на Т-клетке при ее переходе на стадиюмоноположительных клеток, и специфичности TCR, который различаетструктуру не только пептида, но и молекулы MHC, в которую пептидвстроен (рис.
3.51). Установлено, что на CD4+CD8+ клетках в определенныймомент ослабляется экспрессия корецептора CD8 (фенотип СD4+CD8lo).Если TCR специфичен к MHC-II, как и доминирующий корецетор (CD4),то в клетке генерируется сильный сигнал, и она переходит на стадиюCD4 +CD8 -. Если TCR обладает более высоким сродством к комплексу330Глава 3. Адаптивный иммунитетCD4+CD8+Сильный TCR:сигналTh:POKСлабый TCR:сигналNotchToxGATA:3КоммиттированиеRunx 3CD4+CD8:ПрогрессияCD4:CD8+Рис.
3.50. Факторы, контролирующие дифференцировку αβТ-клетокCD4+АпоптозCD4+8+CD4+Дифферен:цировкаCD8+CD4+T:хелперАпоптозCD4+8+CD8+Дифферен:цировкаCD8+ЦТЛАГ+МНС:IITCR, распоз:нающийАГ+МНС:IICD4АГ+МНС:ITCR, распоз:нающийАГ+МНС:ICD8Рис. 3.51. Проверка специфичности корецептора при дифференцировке CD4+ иCD8+ Т-лимфоцитов (селекционная модель). Клетка выживает, если специфичность корецептора к молекулам главного комплекса гистосовместимости совпадаетсо специфичностью T-клеточного рецептора (на схеме в таких вариантах рецептори корецептор окрашены одним цветом). Несовпадение специфичностей рецептораи корецептора приводит к апоптозу клетки3.3. Лимфоидные клетки331пептид–MHC-I, т.е.
специфичность ТСR и CD4 не совпадает, формируетсяслабый сигнал. Это приводит к усилению экспрессии CD8 и утрате CD4,т.е. к развитию CD4 -CD8+ Т-клеток.После такой селекции путем подтверждения адекватности корецептора клетка приобретает функциональные свойства, соответствующие ееназначению. Так, CD8+ T-клетки (Т-киллеры) приобретают способностьформировать цитолитический молекулярный комплекс, что обеспечиваетфункционирование такой Т-клетки в качестве цитотоксического Т-лимфоцита.
В CD4+ T-лимфоцитах (Т-хелперах) формируются внутриклеточныемеханизмы, необходимые для выполнения «хелперной» функции, преждевсего — способность активно вырабатывать цитокины при активации.В результате Т-клетки дифференцируются в функционально полноценныесубпопуляции цитотоксических и хелперных Т-лимфоцитов.В результате описанных выше процессов в тимусе образуется популяцияфункционально полноценных αβТ-лимфоцитов, способных участвовать виммунном ответе и обеспечивать антигенспецифическую иммунную защиту организма.
Популяция зрелых Т-клеток гетерогенна по двум параметрам — специфичности ТСR и функциональной активности. Разнообразиеспецифичностей TCR служит основой клональной структуры популяцииТ-клеток. Тимоциты, сформировавшие уникальный по составу и специфичности рецептор, пройдя селекцию, образуют клон — группу потомковродоначальной клетки с рецепторами той же специфичности. В результатеселекции клонов сохраняются и поддерживаются только клетки, распознающие комплексы аутологичных молекул MHC и эндогенных пептидовс умеренным сродством, недостаточным для развития ответа на аутоантигены, но достаточным для распознавания чужеродных пептидов в составемолекулы MHC на основе перекрестной реактивности.Созревшие тимоциты довольно долго (7–14 сут) не покидают тимус,пребывая преимущественно в наружных слоях мозгового слоя, богатыхдендритными клетками.
В этот период завершается формирование аутотолерантности и Т-клетки приобретают свойства, важные для поддержанияих жизнеспособности вне тимуса. Так, вследствие активации сиалилтрансфераз происходит сиалирование мембранных гликопротеинов, защищающее лимфоциты от поглощения макрофагами. Созревшие Т-лимфоцитыначинают экспрессировать набор мембранных молекул адгезии и рецепторов для хемокинов, необходимые для направленной миграции клетокв специализированные участки иммунной системы и для последующейрециркуляции. Например, под влиянием фактора KLF2 (Kruppel-like factor 2) на тимоцитах экспрессируются селектин L (CD62L), β7-интегрины,хемокиновый рецептор CCR7 и рецептор SIP-1 для сфингозин-1-фосфата.Последнему фактору приписывают основную роль в эмиграции зрелыхТ-клеток из тимуса: созревшие клетки мигрируют в кровяное русло, т.к.
ихпривлекает присутствующий в нем сфингозин-1 фосфат, который выступаетв роли хемотаксического фактора.Развитие Т-клеток в тимусе длится около 20 сут. За это время, с однойстороны, происходит массовая (до 99%) гибель тимоцитов в процессе ихсозревания (главным образом, на разных этапах селекции), а с другой —пролиферация выживших клеток с образованием клонов. В зрелом возрас-332Глава 3. Адаптивный иммунитетте из тимуса ежедневно эмигрируют Т-клетки в количестве, равном 1% отобщей численности тимоцитов.Помимо рассмотренных выше субпопуляций CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов в тимусе дифференцируются «неклассические» субпопуляции Т-клеток.Определенные успехи в изучении этих субпопуляций были достигнутытолько в последние годы.
Свойства этих клеток представлены в табл. 3.14.Таблица 3.14. Естественные субпопуляции перферических Т-лимфоцитовНазваниеTCR Корецепторы РаспознаваемыелигандыЛокализация,содержаниеФункцииТ-хелперыCD4+ CD8 -Т-киллерыCD4 - CD8αβ+ Пептид–MHC-IДваждыположительные(DP)CD4+ CD8+Нет данных Кровь (около 1%)Нет данныхДваждыотрицательные(DN)CD4 - CD8 -Нет данных Печень, брюшнаяполость, костныймозгНет данныхNKTклеткиCD4+/- CD8 -Липид–СD1dПечень (>10%), селезенка, слизистыеПервая линиязащиты —источникIFNγРегуляторныеT-клеткиCD4+ CD8 CD25hiПептид–MHC-IIКровь (5–6%), лимфатические узлы, селезенка, тимус (3–6%),слизистые, нелимфоидные органыПредотвращениеаутоагрессии,иммунорегуляцияγδТ-клеткиCD4 - CD8 -Фосфопро- Лимфатическиетеины и др.
узлы, селезенка,кровь (2–3%), тимус(1%), слизистые,кожа (до 20%)Кровь (35–40%),Предшестлимфатические узлы венники(30–40%), селезенТ-хелперовка (20–25%), тимус(8–10%), кожа, слизистыеКровь (20–25%),лимфатические узлы(15–20%), селезенка (10–15%), тимус(4–5%), слизистые,кожаПредшественникицитотоксическихТ-лимфоцитовαβTCRγδTCRCD8ααклеткиПептид–MHC-IICD4- CD8αα+ Вероятно,пептид–Qа-1/TLПервая линиязащиты,иммунорегуляцияСлизистые, особенно Первая линиякишечниказащиты,иммунорегуляция3333.3. Лимфоидные клетки3.3.2.5. Естественные регуляторные Т-клеткиВ 1995 г. С. Сакагучи (S. Sakaguchi) и соавт.
описали естественные регуляторные Т-клетки (Тreg). Они выполняют супрессорные функции, и ихглавная задача — предотвращение развития аутоиммунных процессов(см. разд. 4.4).У человека регулятоные T-клетки имеют мембранный фенотипСD4+CD25hiСTLA-4+GITR+PD-1+ (рис. 3.52). Таким образом, регуляторныеТ-клетки сильно экспрессируют α-цепь рецептора для IL-2 (СD25), что отличает их от активированных Т-хелперов, несущих меньшее число молекул CD25.Кроме того, на их поверхности присутствуют супрессорные аналоги костимулирующих молекул CTLA-4 и PD-1 и представитель семейства TNFR — GITR(Glucocorticoid-induced TNFR-related). Регуляторные T-клетки экспрессируютболее широкий спектр мембранных TLR, чем другие Т-клетки.Показано, что супрессорная активность CD4+ регуляторных T-клеток связана с транскрипционным фактором FОХР3 (скурфин): мутации гена FOXP3сопровождаются утратой регуляторными T-клетками супрессорной активности, а трансдукция гена FOXP3 в CD4+ CD25- клетки приводит к появлению у них супрессорной активности, усилению экспрессии CD25 и CTLA-4.В то же время FOXP3 в норме экспрессируется в некоторых CD4+CD25Т-клетках, также проявляющих супрессорную активность.
Скурфин содержит 4 домена, из которых С-концевой — forkhead-домен — определяет функционирование этого белка в качестве транскрипционного фактора. Мутацияsf у мышей проявляется низкорослостью, развитием экземы, тяжелой диареи,анемии, аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома, активациейCD4CD3:TCRαβCD5CD25GITRTLR 4CTLA:4FOXP3PD:1IL:10TGFβРис. 3.52. Мембранные маркеры регуляторной Т-клетки. Мембранные молекулыобозначены фигурами на поверхности круга; внутриклеточный фактор FOXP3 изображен внутри круга; секретируемые цитокины помечены стрелками, идущими изкруга наружу334Глава 3.
Адаптивный иммунитетCD4 + Т-клеток, гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, ранней гибелью. Аналог этого синдрома у человека — IPEX-синдром (Immunedisregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy X-linked syndrome — X-сцепленный синдром дисрегуляциии иммунной системы с полиэндокринопатией иэнтеропатией), проявляющийся развитием множественного аутоиммунногопоражения эндокринных желез и органов пищеварения с тяжелой энтеропатией, кахексией, низкорослостью, аллергическими и гематологическимипроявлениями. Гиперэкспрессия гена Foxp3 у мышей вызывает развитиетяжелого иммунодефицита с нарушением функции CD4+ клеток.Естественные регуляторные T-клетки развиваются преимущественно втимусе (табл. 3.15).
Необычность их дифференцировки состоит в приобретенииими супрессорных свойств, определяемых экспрессией гена FOXP3, а такжесохранением способности распознавать аутоантигены с высокой степеньюсродства (т.е. эти клетки не проходят отрицательной селекции). До конца механизмы дифференцировки регуляторных Т-клеток не выяснены. Считают, чтопервое проявление дифференцировки Т-клеток в направлении регуляторныхклеток состоит в экспрессии высокоаффинного рецептора для IL-2, индуцируемой при взаимодействии с эпителиальными клетками кортикальной зоны(т.е.
во время положительной селекции). Полагают, что дифференцировочныйсигнал вырабатывается при взаимодействии Notch-3, экспрессируемого тимоцитами, с его лигандом Jagged 1/2 эпителиальных клеток. При действии IL-2,секретируемого зрелыми CD4+CD8- Т-лимфоцитами и стромальными клетками, на IL-2R тимоцитов индуцируется (при участии STAT5) экспрессия генаFOXP3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
