А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 84
Текст из файла (страница 84)
Это может происходить и на стадии дважды-положительных клеток,и после утраты CD8 — на стадии CD4+ тимоцитов (рис. 3.53). Важную роль виндукции регуляторных Т-клеток играют дендритные клетки тимуса, активированные цитокином TSLP (Thymic stromal lymphopietin — стромальный лимфопоэтин тимуса), секретируемым эпителиальными клетками телец Гассаля.Таблица 3.15. Особенности развития регуляторных Т-клетокСтадии развитияОсобенности регуляторных Т-клетокПерестройкаV-геновТ-клеточногорецептораВ 50–90% регуляторных T-клеток экспрессируется две перестроенные α-цепи, т.е. есть два отличающихся по специфичности TCR. Спектр семейств β-цепей Т-клеточного рецептора вCD4+CD25+ и CD4+CD25- Т-клетках в принципе сходенСелекцияПоложительная селекция клонов регулятрных T-клеток осуществляется с помощью молекул MHC-II, несущих аутологичныепептиды.
При мутациях генов, кодирующих MHC-II и AIRE,содержание Т-регуляторов значительно снижено. Отрицательнаяселекция регуляторных Т-клеток почти отсутствует: порог сродства T-клеточного рецептора к аутоантигенам, индуцирующегоапоптоз этих клеток, значительно выше, чем для других Т-клеток.АдаптивнаядифференцировкаРегуляторные T-клетки при иммунном ответе дифференцируются под влиянием 3 типов стимулов: стимуляции антигеном (черезT-клеточный рецептор), активации толерогенными дендритными клетками и действием TGFβ.Факторы дифференцировкиВ тимусе: FOXP3, IL-2, IL-2Rα, STAT5, CD28, Jagged 1/2.На периферии: FOXP3, IL-2, IL-2Rα, STAT5, TGFβ, CTLA-43353.3.
Лимфоидные клеткиCD4+CD25– тимоцит, ТЭКТимусная стромальная клеткаJagged 1/2IL:2EGF:повторыПротеолизIL:2RJak1Notch3Notch:MamlJak3STAT5STAT5:pSTAT5:p:димерSD:25CD25FOXP3FOXP3Рис. 3.53. Экспрессия генов CD25 и FOXP3 как ключевые события дифференцировки Тreg. Указаны внутриклеточные события, лежащие в основе последовательнойэкспрессии генов CD25 и FOXP3Экспрессия FOXP3 делает клетки устойчивыми к апоптозу, в результате чего при контакте с дендритными и эпителиальными клеткамимедуллярной зоны выживают даже клетки, распознающие аутологичныепептиды с высокой степенью сродства (рис.
3.54). В этом и состоит главная отличительная особенность селекции клонов регуляторных Т-клетокв тимусе, называемой агонистзависимой селекцией (что подчеркиваетучастие аутоантигенов в отборе клеток вместо их элиминации). Именнопоэтому у зрелых регуляторных Т-клеток сродство TCR к аутологичным антигенам выше, чем у других Т-лимфоцитов. Функциональныеособенности этих клеток (супрессорная, а не эффекторная активность)гарантируют подавление активности аутреактивных эффекторных клеток, избежавших негативной селекции при развитии. По завершениидифференцировки регуляторные Т-клетки начинают экспрессироватьмембранные молекулы, важные для выполнения их функций (например,CTLA4, PD-1, GITR). Кроме того, регуляторные Т-лимфоциты приобретают способность вырабатывать суперссорные цитокины (IL-10, трансформирующй фактор роста β).Регуляторные Т-лимфоциты эмигрируют из тимуса в составе популяции зрелых Т-клеток.
CD4+CD25hi Т-лимфоциты составляют 5% от числатимоцитов и 3–5% от числа периферических лимфоцитов (5–7% от числаCD4+ Т-клеток), т.е. 0,02–0,06×10 9 клеток на 1 литр крови. Экспрессия белкаFOXP3 регистрируется на несколько большем (10–12%) числе Т-лимфоцитов крови.336Глава 3. Адаптивный иммунитетКостный мозгТИМУССелекцияклонов«Ненужные»Т:клеткиЭффекторныеТ:клеткиРегуляторныеТ:клеткиАутоагрессивныеТ:клеткиСродство к аутологичным комплексам МНС–пептидРис. 3.54. Особенности отрицательной селекции регуляторных Т-клеток. Схемаотражает уровень сродства к аутоантигенам развивающихся Т-лимфоцитов и обусловленную этим судьбу таких клеток.
Высокое сродство к аутоантигенам приводит кэлиминации обычных, но не регуляторных Т-клеток3.3.2.6. NKT-клеткиЕще одну субпопуляцию Т-клеток обозначают как NKT-клетки, поскольку эти лимфоциты обладают свойствами как Т-лимфоцитов, так иNK-клеток: на их поверхности коэкспрессированы антигенраспознающиерецепторы TCR–CD3 и типичные молекулы NK-клеток — NK1.1, NKR-P1(CD161), CD56, а также ингибирующие (KIR, NKRG2/CD94) и активирующие (NKG2D) рецепторы.Популяция NKT-лимфоцитов содержит клетки с нормальной гетерогенностью ТСR, однако в ней преобладают так называемые инвариантныеNKT-клетки (iNKT). TCR инвариантных NKT-клеток содержит вариабельные β-цепи и однородные по составу V-домена α-цепи, которые являютсяпродуктом реаранжировки единственного типа (у мыши в 80% NKT —Vα14-Jα18/Jα28, у человека — Vα24).
Значительная часть NKT-клеток экспрессируют оба корецептора, некоторые экспрессируют только CD4. Для3.3. Лимфоидные клетки337NKT-клеток характерен «активированный» фенотип, т.е. на них представлены мембранные маркеры, свойственные активированным Т-лимфоцитам:CD69, CD95, CD44.Раньше других лигандов, к которым проявляют сродство рецепторыинвариантных NKT клеток, идентифицирован α-галактоцерамид (αGalCer).Этот гликолипид содержится в морских губках.
Он распознается NKT-клетками не в контексте классических молекул МНС, а в комплексе с молекулойCD1d. Меченый комплекс этого лиганда с тетрамером CD1d используют длявыявления инвариантныых NKT-клеток. Однако α-галактоцерамид едва лиможет выполнять роль естественного лиганда NKT-клеток у млекопитающих. Установлено, что эти лимфоциты распознают бактериальный гликолипид α-глюкуронил, церамиды, гликосфинголипиды, презентируемыедендритными клетками в комплексе с молекулой CD1d.
NKT-клетки распознают также аутологичные лиганды, в качестве которых может выступатьизоглоботригексозилцерамид (iGB3).По-видимому, в процессе дифференцировки Т-клеток обособление субпопуляции NKT-клеток происходит после перестройки генов TCR («выбора» сегмента Vα14/Vα24).
Селекция NKT-клеток имеет ряд важных особенностей. Положительную селекцию NKT-лимфоцитов осуществляютне стромальные клетки, а кортикальные CD4+CD8+ тимоциты, посколькуименно они несут на поверхности молекулу CD1d. После завершения положительной селекции NKT-клетки начинают экспрессировать дифференцировочный фактор RORγt, определяющий их дальнейшее развитие, а такжемолекулу CD4. Затем экспрессия CD4 ослабляется или исчезает полностью.Одновременно клетки начинают спонтанно секретировать IFNγ и IL-4(с преобладанием последнего). О существовании отрицательной селекцииаутореактивных NKT-клеток свидетельствует снижение их численности привведении их лиганда α-галактозилцерамида в культуру клеток эмбрионального тимуса. Однако значительная часть NKT клеток сохраняет высокоесродство к аутологичным лигандам (полагают, что они, как и регуляторныеТ-лимфоциты, проходят агонист-зависимую селекцию) и выполняет регуляторную функцию.
Перед эмиграцией из тимуса NKT-клетки пролиферируют. На периферии секреция IFNγ усиливается, тогда как секретировать IL-4продолжает только CD4+ фракция этих клеток. Самый последний этап развития NKT-клеток, реализуемый уже на периферии иммунной системы, —экспрессия ими маркеров NK-клеток (рис. 3.55).Гомеостатическим фактором, поддерживающим численность этих клеток, как и для NK-клеток, служит IL-15. В тимусе NKT-клетки составляют0,5%, среди покидающих тимус Т-клеток — 5%, среди лимфоцитов кровии лимфатических узлов — менее 1%, в селезенке — 2%. Много NKT-клетоксодержится в костном мозгу и печени (у мышей — соответственно 40 и30% от числа лимфоцитов, у человека почти в 10 раз меньше). РаспределениеNKT-клеток в тканях регулируется набором экспрессируемых ими рецепторов для хемокинов.
NKT-клетки несут CCR7, CCR2, CXCR6. ЛигандCXCR6 (CXCL16) секретируют, главным образом, клетки синусоидов печени; лиганд CCR2 (MCP-1, или ССL2) продуцируется в селезенке, что определяет тропность NKT-клеток к указанным органам. Благодаря наличиюCCR7 NKT клетки способны мигрировать в Т-зоны лимфоидных органов.338Глава 3. Адаптивный иммунитетПоложительнаяселекцияCD4ioCD8loCD4+CD4hiCD8hiCD69+ПриобретениеспособностисвязыватьтетрамерCD1d:αGalCerIL:4IL:4IFNγRORγtCD8+CD4hiCD69+CD24hiCD4ioCD24loCD44loCD4ioCD24loCD44hiПролиферация.Эмиграция из тимуса.ПриобретениеNK:активностиCD4:/+CD44hiNK1.1+IL:4IFNγРис. 3.55. Развитие естественных киллерных T-клеток (NKT). Признаки Т-клеток(экспрессия T-клеточного рецептора) проявляются у естественных киллерныхT-клеток значительно раньше, чем признаки естественных киллеров (только послеэмиграции из тимуса)NKT-лимфоциты относят к клеткам врожденного иммунитета.
Помимоцитотоксической функции они выполняют роль практически единственного источника цитокинов (в первую очередь IFNγ) на первом этапе реакциина внедрение патогенов. Кроме того, как уже было отмечено, NKT-клеткимогут выполнять регуляторную функцию, ограничивая интенсивностьиммунного ответа, а также аутоагрессию.3.3.2.7. γδγδТ-клеткиγδТ-клетки — первые Т-лимфоциты, развивающиеся в тимусе эмбрионов:реаранжировка генов γδTCR происходит у мышей на 12-е сутки развитияплода (у человека — на 8,5–10-й неделе развития), а перестройка генов αβTCRу мышей — только на 16-е сутки внутриутробного развития (у человека — на10–14-й неделе).
γδТ-клетки составляют основную популяцию Т-лимфоцитовдо конца эмбрионального развития. На начальных этапах лимфопоэза втимусе при формировании γδТCR избирательно используются определенные3393.3. Лимфоидные клеткизародышевые V-гены, а также сегменты D и J. Так, в тимусе мышей первыми образуются γδТ-лимфоциты, у которых TCR имеет состав Vγ5Jγ1Cγ1/Vδ1Dδ2Jδ2Cδ. Эти клетки, начиная с 14-х суток эмбриогенеза, мигрируютв эпидермис. Почти одновременно формируются и эмигрируют в эпителийорганов половой системы самок, а также в эпителий языка клетки, несущиеTCR состава Vγ6Jγ1Cγ1/Vδ1Dδ2Jδ2Cδ.
Незадолго до рождения и в раннемпостнатальном периоде в слизистую оболочку кишечника и лимфоидныеорганы эмигрируют γδТ-клетки со значительно более разнообразными TCR,содержащими γ-цепи семейств Vγ1, Vγ2, Vγ4 иVγ7 в комбинации с Vδ-цепямиединственного семейства — Vδ2. Аналогичная картина наблюдается у человека (рис. 3.56). К моменту рождения и особенно после рождения γδТ-клеткиперестают доминировать в тимусе — они составляют около 1% от общегочисла развивающихся тимоцитов. Это лишь отчасти связано с тем, чтоγδТ-клетки не подвергаются селекции и быстро покидают тимус.В периферической крови человека содержание γδТ-клеток также оченьмало — около 5% от числа лимфоцитов. Большинство этих клеток содержат в составе TCR δ-цепь семейства Vδ2 (обычно Vγ9Vδ2).
Преобладающееместо локализации γδТ-клеток — барьерные ткани: слизистая оболочкакишечника и респираторного тракта, эпидермис кожи. У мышей содержание γδТ-клеток в пейеровых бляшках, как и в лимфатических узлах —<5% от общего числа клеток, в lamina propria — около 10%, а в эпителиислизистой оболочки кишечника — 20–25% (у мышей некоторых линий —до 60–70%). В слизистой оболочке воздухоносных путей γδТ-клеток содержится меньше — 15–20%, в эпидермисе — около 15%. ЭпидермальныеγδТ-клетки мышей имеют дендритную морфологию (дендритные γδТ-клетки).14:18 сутVγ5Jγ1Cγ1/ Vδ1:7Dδ2Jδ2CδМиграция в эпидермис14:22 сутМиграция в репродуктивныйэпителийНоворожденные, взрослыеVγ1,2,4,7JγCγ/ Vδ2:7Dδ2Jδ2CδМиграция в кишечник и лимфоидные органы1020Эмбриональныйпериод1(22) сутНеонатальныйпериодВзрослыеРождениеРис. 3.56. Периодические волны эмиграции γδТ-клеток из тимуса мышей в эмбриональном периоде.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
