А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 88
Текст из файла (страница 88)
Второй компонент барьера образован макрофагами идругими клетками периваскулярного пространства. Избежать поглощенния макрофагами клеткам помогает блокада сиаловой кислотой свободныхуглеводных остатков их поверхностных гликопротеинов. Для перемещенияв межклеточном пространстве важна экспрессия на поверхности клетокпредшественнков β1-интегринов, в частности VLA-4 и VLA-6, взаимодействующих с белками межклеточного матрикса, — соответственно фибронектином и ламинином. Продвижению клеток-предшественников способствует их инвазивность, обусловленная выделением ферментов гиалуронидазыи коллагеназы, расплавляющих межклеточный матрикс. Третий и наименее352Глава 3. Адаптивный иммунитетпроницаемый компонент барьера — эпителиальные клетки, ограничивающие эпителиальное пространство тимуса, а также их базальная мембрана.Этот барьер преодолевается благодаря экспрессии на клетках-предшественниках Р-селектинов, взаимодействующих с молекулами GlyCAM, MadCAM,и молекулы CD44, реагирующей с гиалуронатом межклеточного матрикса.Гематотимический барьер распространяется на кору, но не на мозговоевещество тимуса, в которое могут мигрировать циркулирующие клеткикрови.
Полагают, что в преодолении барьера, образованного базальноймембраной, важная роль принадлежит металлопротеиназам.Разнообразие эпителиальных клеток тимуса и их функции (см. табл. 3.17)Эпителиальные клетки субкапсулярного, глубокого коркового и мозгового слоев тимуса отличаются рядом свойств. Все эти клетки имеют звездчатую форму. В тимусе молодых животных содержится много тимоцитов,поэтому эпителиальные клетки трудно выявить, поскольку они сдавленытимоцитами. Изучение этих клеток проводят in vitro в культурах клеток.Функции эпителиальных клеток проявляются в полной мере только втрехмерной культуре — при выращивании клеток на губчатых каркасах.Выделяют секреторные и ретикулярные (поддерживающие) эпителиальныеклетки тимуса, однако это деление условно, поскольку практически всеклетки тимусного эпителия способны выполнять обе функции и преобладание той или другой из них зависит от локализации и функциональногосостояния клетки.По-видимому, основные функции эпителиальных клеток тимуса реализуются в форме контактных взаимодействий.
Выше было сказано о ключевой роли межклеточных взаимодействий, в основе которых лежит взаимное распознавание лигандов и рецепторов дифференцировочных факторовсемейства Notch. Аналогично проявляют свое действие некоторые другиедифференцировочные факторы. Помимо этого большая группа мембранныхмолекул обеспечивает межклеточную адгезию, в частности, контакты эпителиальных и лимфоидных клеток тимуса. В формировании этих контактовосновную роль играют молекулы адгезии — CD2 тимоцитов и LFA-3 (CD58)эпителиальных клеток. Важную дополнительную роль играют интегрины иих рецепторы.
На поверхности эпителиальных клеток есть рецепторы β1- иβ2 -интегринов — соответственно, молекулы ICAМ-1 и VCAM-1, взаимодействующие с интегринами LFA-1 (β1-интегрин), VLA-4 и VLA-6 (β2 -интегрины) на поверхности тимоцитов. Достаточно прочные контакты между эпителиальными и лимфоидными клетками важны как для передачи ростовыхи дифференцировочных сигналов, так и для осуществления селекции. Какуже отмечалось выше, кортикальные эпителиальные клетки отвечают заположительную, а медуллярные — за отрицательную селекцию. И в том, ив другом случае необходима экспрессия на эпителиальных клетках молекулMHC-I и MHC-II.
В тимусе многие эпителиальные клетки, особенно кортикальные, экспрессируют на поверхности эти молекулы. MHC-II в трехмерной культуре эпителиальных клеток тимуса экспрессируются сильнее,чем в обычной двумерной культуре, что, как полагают, и определяет разнуюстепень функциональной активности эпителиальных клеток в указанныхтипах культур. Эпителиальные клетки тимуса несут на своей поверхности3.4. Органы иммунной системы353молекулы, необходимые для осуществления эффективной передачи сигналав процессе селекции.
Экспрессия костимулирующих молекул CD80, CD86и CD40 закономерно проявляется только на эпителиальных клетках медуллярной зоны тимуса.Среди эпителиальных клеток тимуса выделяют особую их разновидность — клетки-няньки. Они расположены в слоях коры, промежуточныхмежду поверхностными и глубокими. Эти клетки образуют агрегаты путемобволакивания тимоцитов (сначала полагали, что клетки-няньки поглощают тимоциты).
Одна клетка-нянька может окружать несколько сотентимоцитов. Через 10–12 сут после выделения и культивирования такихагломератов in vitro происходит выход из них тимоцитов. Считалось, чтотаким образом формируется микроокружение, оптимальное для дифференцировки Т-клеток. Однако после обнаружения апоптоза тимоцитов внутриклеток-нянек возникло предположение об участии этой формы эпителиальных клеток в элиминации тимоцитов, не поддержанных селекцией.Своеобразную морфологическую структуру, образованную эпителиальными клетками, представляют тельца Гассаля. Они расположены в медуллярной части тимуса человека и некоторых животных (их нет в тимусемыши) и выглядят как многослойное чешуйчатое образование, напоминающее срез луковицы.
Эпителиальные клетки телец Гассаля несколькоотличаются по мембранным маркерам и гуморальным продуктам от другихмедуллярных клеток. В центре телец Гассаля расположены нежизнеспособные ороговевшие клетки, что послужило основанием считать тельцаГассаля участками ороговения эпителиальных клеток. Однако недавноустановлено, что клетки телец Гассаля секретируют цитокин TSLP, влияющий на дендритные клетки.
Дендритные клетки, активированные TSLP,играют важную роль при дифференцировке регуляторных Т-клеток; крометого, они индуцируют дифференцировку аллергического варианта Th2-клеток (см. раздел 4.5.1.3).Функция эпителильных клеток тимуса реализуется также через выделяемые ими гуморальные факторы — прежде всего цитокины. Важнейшийпродукт эпителиальных клеток тимуса — IL-7. Образуемый в тимусе IL-7,пополняет (наряду с IL-7, секретируемым стромальными клетками периферических лимфоидных органов) пул фактора в периферической частииммунной системы, необходимый для поддержания гомеостаза популяцииТ-лимфоцитов (см. раздел 3.4.3). Эпителиальные клетки тимуса секретируют цитокины, обычно выступающие в качестве провоспалительных факторов — IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα.
Однако в тимусе они выполняют функциюдифференцировочных факторов, нередко оказывая действие в комбинациидруг с другом. По-видимому, цитокины тимуса формируют «малую цитокиновую сеть», обладающую автономией по отношению к общей цитокиновой сети организма. В этой малой сети некоторые цитокины (например,воспалительные) могут выполнять функции, вне тимуса не являющиеся дляних основными. Особую роль в тимусе играют хемокины, определяющиенаправление миграции тимоцитов внутри органа, о чем будет упомянутониже.
Наконец, клетки тимуса (преимущественно эпителиальные) секретируют многочисленные нейропептиды и пептидные гормоны, которые будутрассмотрены далее (см. раздел 3.4.1.4).354Глава 3. Адаптивный иммунитетЛимфоидные клетки тимуса (см. табл. 3.13)Тимоциты образуют наиболее многочисленную популяцию клетоктимуса. Здесь представлены все стадии развития тимоцитов, о которых говорилось выше (см. раздел 3.3.2.3 и рис. 3.45, 3.46). Наименее зрелые CD-CD8-CD3- тимоциты расположены в субкапсулярной зоне тимуса.На их долю приходится 3–5% от общего числа тимоцитов.
На первой стадии (DN1) происходит чрезвычайно интенсивная пролиферация клеток.На следующих стадиях развития дваждыотрицательных клеток осуществляется перестройка V-генов TCR, экспрессия мембранных рецепторов иформирование определяемого ими первичного (т.е. не прошедшего селекции) антигенраспознающего репертуара. Все этапы развития тимоцитовпроходят в определенных зонах тимуса с характерным микроокружением,формируемым в наибольшей степени эпителиальными клетками и их продуктами (рис. 3.60).Клетки с мембранным фенотипом CD4+CD8+ составляют наиболее многочисленную фракцию тимоцитов.
На их долю приходится 70–75% общегочисла лимфоидных клеток тимуса. Они локализуются в коре (преимущественно в ее глубоких слоях). На этой стадии происходят оба этапаселекции — положительная и отрицательная, формируется вторичный(селекционированный) антигенраспознающий репертуар, обеспечивающийраспознавание пептидов в составе молекул MHC (рис. 3.61).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
