А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 85
Текст из файла (страница 85)
Указаны основные варианты перестройки Vγ- и Vδ-генов эмигрирующих клеток340Глава 3. Адаптивный иммунитетУ человека содержание γδТ-клеток во всех названных тканях ниже, чему мышей. Тем не менее преимущественная локализация γδТ-клеток вбарьерном эпителии — закономерность, не зависящая от видовой принадлежности. γδТ-клетки барьерных тканей преимущественно являютсяпотомками клеток, заселивших эти ткани в эмбриональном периоде. Обэтом свидетельствует преобладание в них γδТ-клеток с характерным составом TCR: у человека в коже присутствуют Т-клетки, содержащие в cоставеTCR Vγ3, в слизистых оболочках репродуктивного, респираторного трактов и языка — Vγ4, в слизистой оболочке кишечника — Vγ5, во вторичныхлимфоидных органах — Vγ2 и Vγ5.Характерная локализация γδТ-клеток обусловлена экспрессией соответствующих хемокиновых рецепторов — CCR9 (направляют миграциюэтих клеток в тонкий кишечник), ССR4, CCR10 (способствуют миграции вкожу и легкие).
Среди γδТ-клеток крови >80% экспрессируют хемокиновыйрецептор CCR5, что дает им возможность мигрировать в очаги воспаления.С другой стороны, γδТ-клетки слизистых оболочек при активации экспрессируют CCR7 и мигрируют в Т-зоны лимфоидных органов. Именно поэтомуони способны к перемещениям в лимфоидной ткани и в определенныхситуациях могут мигрировать во вторичные лимфоидные органы, несмотряна то, что способность этих клеток к рециркуляции очень ограничена.Сведения о антигенраспознающей способности γδТ-клеток крайне скудны. Поскольку вариабельность γδTCR невелика, спектр антигенов, распознаваемых с его помощью, должен быть ограниченным. Достоверно показана способность γδТ-клеток распознавать молекулы Т10/Т22 — продуктынеклассических генов MHC (независимо от презентируемых в них пептидов). Однако эти молекулы распознает лишь 0,2–2% γδТ-клеток.
Полагают,что экзогенными лигандами γδТ-клеток служат микробные фосфопротеины, содержащие изопентенилпирофосфаты, например, белок НМВ-РР.Поскольку большинство γδТ-клеток лишено CD4 и CD8, они распознаютантиген без участия корецепторов, т.е. без ограничения по MHC. В активации γδТ-клеток не участвуют костимулирующие молекулы. γδТ-клеткиспособны распознавать также PAMP с помощью TLR-1 и TLR-3, которые они экспрессируют. Подобно естественным киллерам, они распознаютстрессорные молекулы MIC с помощью NKG2D и NKG2/CD94.Показано, что γδТ-клетки выполняют по крайней мере 4 функции:– участвуют в формировании 1-й линии иммунной защиты, играя рольцитотоксических клеток;– ограничивают чрезмерно интенсивный иммунный ответ и аутоагрессию, выступая в качестве регуляторных Т-клеток;– мигрируя в лимфатические узлы, играют роль АПК (их антигенпрезентирующая способность, по полученным in vitro данным, сопоставима с таковой дендритных клеток);– в барьерных тканях активно взаимодействуют с эпителиальнымиклетками, поддерживая выживаемость и функциональную активность последних и способствуя регенерации эпителия при его повреждениях.Как уже отмечено, γδТ-клетки не экспрессиируют корецепторы CD4 игетеродимерную форму CD8αβ.
Однако 20–30% (в некоторых случаях —3.3. Лимфоидные клетки341до 60%) γδТ-клеток тонкого кишечника несет на поверхности гомодимерCD8αα. Эти клетки образуют особую субпопуляцию. В толстом кишечнике их содержание значительно ниже — менее 5%. У человека гомодимерCD8αα экспрессируется только на γδТ-клетках. У мышей выявляют такжеCD8αα αβТ-клетки. Соотношение γδ : αβ Т-клеток среди CD8αα Т-лимфоцитов мышей равно 2 : 1.
CD8αα αβТ-клетки не удается идентифицироватьу мышей, содержащихся в стерильных условияхОтносительно происхождения этих клеток нет единого мнения. Невызывает сомнений, что γδТ-клетки не происходят от Т-клеток, мигрировавших из тимуса в эмбриогенезе. Зависимость их развития от тимуса вообще ставят под сомнение. Предположение об их развитии в криптопатчахкишечника (см. раздел 3.4) не подтвердилось, как не подтвердилась принадлежность криптопатчей к центральным лимфоидным органам.
В то жевремя допускают возможность развития CD8αα+ Т-клеток в каких-то другихучастках лимфоидной ткани кишечника. В настоящее время более склоннысчитать, что клетки-предшественники CD8αα Т-клеток на некоторое времявсе-таки поступают в тимус и покидают его, возможно, на стадии DN3, т.е.после перестройки генов ТСR. О зависимости этих клеток от тимуса говоритснижение их числа у тимэктомированных мышей, а также наличие определенных модификаций их генов (например, деметилирования некоторых изних), которые обычно осуществляются в тимусе и поэтому рассматриваютсякак маркеры клеток, которые определенное время находились в тимусе.Предполагают, что перед эмиграцией из тимуса эти клетки экспрессируютCD122 (β-цепь IL-2/15R) и хемокиновый рецептор CCR9, определяющий ихпопадание в слизистую оболочку кишечника.Мембранный фенотип рассматриваемых клеток CD3+CD8αα+СD2-CD5CD28-CD4+/-.
В составе TCR вместо димера ζ2 они содержат гомодимерFcεRIγ/ FcεRIγ или гетеродимер ζ/FcεRIγ. Ответ клеток на антиген рестриктирoван по неклассическим молекулам MHC-I, (возможно, по Qa илиТL). Это свидетельствует о том, что гомодимер CD8αα не функционирует вкачестве корецептора (иначе клетки распознавали бы антиген, презентируемый в составе молекулы MHC-I). Его функция до сих пор не установлена.В репертуаре TCR этой субпопуляции сохраняются аутоспецифическиеклоны (в этом отношении они близки к регуляторным Т-лимфоцитам иNKT-клеткам). CD8αα+ γδТ-клетки экспрессируют рецепторы, характерные для NK-клеток (см. раздел 2.4.3), и распознают стрессорные молекулыMICA/B. С NK-клетками их сближает и то обстоятельство, что в качестве гомеостатического фактора, определяющего численность этих клеток,выступает IL-15.Как и клетки других «неклассических» субпопуляций, CD8+ γδТ-клетки,обладают одновременно свойствами эффекторных и регуляторных клеток.CD8+ γδТ-клетки относят к клеткам первой линии защиты.
По свойствамэтим клеткам близки мукозальные CD8+ αβT-клетки человека.Таким образом, популяция Т-лимфоцитов более гетерогенна, чем популяции В- и NK-клеток. Такая гетерогенность проявляется на разных уровнях: структуры антигенраспознающего рецептора; корецепторов, участвующих в распознавании антигена; направленности функционирования —эффекторной или регуляторной; совмещении функций Т- и NK-клеток342Глава 3. Адаптивный иммунитети т.д. Гетерогенность Т-лимфоцитов не ограничивается разнообразием естественных субпопуляций. Ниже (см.
раздел 3.5.3) будет показано, что в процессе иммунного ответа гетерогенность Т-клеток дополнительно возрастаетза счет формирования эффекторных субпопуляций, главным образом, впределах CD4+ фракции.3.4. ОРГАНЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫОрганы иммунной системы часто называют лимфоидными органами.Это обусловлено тем, что лимфоидные (а не миелоидные) клетки нуждаются при выполнении своих функций в межклеточных контактах и,следовательно, в организованных структурах, локализующихся в специализированных органах.Лимфоидные органы разделяют на первичные (центральные) и вторичные (периферические) (см.
рис. 1.3). К первичным относят лимфоидныеорганы, в которых происходит развитие лимфоцитов, ко вторичным — органы, в которых лимфоциты реализуют свои функции. Это деление условно,так как в ряде случаев в одном и том же органе происходят оба процесса.Тем не менее, всегда удается выделить доминирующую функцию органа,определяющую принадлежность его к той или иной категории.
Общаяхарактеристика лимфоидных органов представлена в табл. 3.16.Таблица 3.16. Органы иммунной системыОрганКлеточный составОсновные процессыЦентральные (первичные) лимфоидные органыТимусСоединительнотканная строма.Эпителиальный ретикулум.Клетки костномозгового происхождения — мигрирующиев процессе созревания лимфоциты (подавляющее большинство — Т-клетки)Созревание и селекция Т-лимфоцитов. Перестройка V-геновT-клеточного рецептора иформирование антигенраспознающего репертуара. Секрециягуморальных факторов (пептиды, цитокины)Сумка Фабриция (у птиц;аналог —у жвачных)Лимфоэпителиальная структура. Лимфоидные клетки —в основном В-лимфоциты;присутствуют и Т-клеткиСозревание В-лимфоцитов.Перестройка V-генов иммуноглобулинов и формирование антигенраспознающего репертуараКостный мозгСоединительнотканная строма.Развивающиеся клетки крови.Зрелые лимфоциты и плазматические клеткиРазвитие клеток крови.
В органе представлены эффекторныелимфоциты, плазматическиеклеткиВторичные лимфоидные органы (инкапсулированные)Лимфатические Соединительнотканная строма,узлысодержащая дендритные клетки(интердигитальные в Т- и фолликулярные в B-зонах). Т-клетки в паракортексе, В-клетки вфолликулах, их смесь в остальных участках органаПрезентация антигена, доставляемого по лимфогеннымпутям дендритными клетками. Осуществление всех формпервичного иммунного ответа.Формирование эффекторныхклеток и клеток памяти3433.4. Органы иммунной системыПродолжение табл.
3.16Клеточный составОсновные процессыСелезенкаОрганБелая пульпа по строениюаналогичная лимфоузлам.Содержит Т-, В- и NK-клетки.В красной пульпе преобладают миелоидные и эритроидные клетки; из иммуноцитов — плазматические клетки ибласты. В маргинальной зоне,разделяющей белую и краснуюпульпу, локализуется субпопуляция MZB-клеток.Функция белой пульпы аналогична таковой лимфатическихузлов с той разницей, что антиген доставляется в селезенкугематогенным путем. Болееважную роль играют NK- иNKT-клетки. Красная пульпаучаствует в гомеостазе клетоккрови, создает микроокружениедля клеток памяти и антителообразующих клетокПейеровыбляшкиПо структуре аналогичны лимфоузлам.
Отделены от просвета фолликулярным эпителием, содержащим М-клетки, через которыепоступает антиген. В находящемся под ними куполе присутствуютдендритные клетки, макрофаги,Т- и B-клетки памяти.Проходят начальные событияпервичного иммунного ответа на антигены, поступающиечерез М-клетки (ответ завершается в региональных лимфоузлах), вторичный иммунныйответМиндалиныГруппа лимфоидных фолликулов, содержащих В-лимфоциты(преобладают IgA+ клетки); вокружении — Т-лимфоциты,миелоидные клетки и т.д.Скопление лимфоидных структур в верхних дыхательных ипищеварительных путях обусловлено высокой микробнойнагрузкой. Здесь происходятначальные события первичногоиммунного ответа, осуществляется вторичный иммунный ответЕдиничныефолликулыСтруктуры, аналогичные пер- Инициация иммунного ответавичным фолликулам лимфоидных органов.
Преобладают IgA+В-клеткиКриптопатчиПреобладают CD3-CD4+CD8 Т-клетки (клетки-индукторылимфоидных тканей — LTIC).Источник клеток-индукторов лимфоидных тканей. Формированиеновых лимфоидных зон в слизистых оболочках в постнатальномпериодеАппендиксСодержит конголомераты лимфоидных фолликуловЧасть единой функциональнойсистемы мукозального иммунитета; особое предназанчениеаппендикса неизвестноЛимфоидные скопления (неинкапсулированные)Диффузная лимфоидная тканьСлизистые обо- Преобладают CD8+ αβТ- клетки Формирование первой линиилочкииммунной защиты и инициацияпамяти и CD8αα+ γδТ-клетки,вторичного иммунного ответадиффузно распределенныемежду эпителиальными клетками344Глава 3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
