А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 87
Текст из файла (страница 87)
Подсадкаэтих клеток под почечную капсулу приводит к развитию эктопическоготимусного эпителия.Таблица 3.17. Нелимфоидные клетки тимусаТипРазновидклетокностиЛокализацияМаркерыЭпителиальные клеткиСубкапсу- СубкапСК5лярныесулярная СК8+;зона коры MHC-II,LFA-3,ICAM-1,VCAM-1ПродуктыФункцииГормоны тимуса:Дифференцировка тимотимулин, α1-тимозин, тимопоэтин.цитовЦитокины: IL-1α,IL-1β, TNFα, IL-6,IL-7, LIF, IL-8, CXCL9,CXCL10, CXCL12,CCL1, CCL2, CCL5CCL11, CCL17, CCL19,CCL21, CCL22, CCL25КортиКоракальные, в тимусатом числеклеткинянькиСК5СК8+;MHC-II,LFA-3,ICAM-1,VCAM-1Цитокины: IL-1β,IL-6, IL-7, GM-CSF,SCF, СXCL12, CCL25Дифференцировка тимоцитов, положительнаяселекцияМедуллярныеМозговойслойСК5+СК8-;МНС-II,СD80,CD86,ICAM-1,VCAM-1,LFA-3,CD40Гормоны тимуса:тимулин, α1-тимозин, тимопоэтин.Цитокины: IL-1α,IL-1β, TNFα, IL-6,IL-7, LIF, IL-8, CXCL9,CXCL10, CXCL12,CCL1, CCL2, CCL5CCL11, CCL17, CCL19,CCL21, CCL22, CCL25Дифференцировка тимоцитов, отрицательнаяселекцияКлеткителецГассаляМозговойслойCK5+CK8-; TSLAMHC-IIДифференцировкарегуляторныхT-клеток348Глава 3.
Адаптивный иммунитетОкончание табл. 3.17ЛокализацияПродуктыФункцииДендритные клетки (лимфоидныеи миелоидные)МозговойслойMHC-II,CD80,CD86,CD40,TLR,CD11сМиелоидные —IFNα, IL-12, CCL10,CCL17, CCL 25,лимфоидные — CCL4,CCL10, M-CSFОтрицательная селекциятимоцитов,дифференцировкаМакрофагиКортикомедуллярный имозговойслоиCD14,IFNγR,VLA-4,CD40,TLRIL-1, TNF, IL-6, простагландин E2Дифференцировкатимоцитов,источникцитокиновМиоидные клетки МозговойслойAcChRTNFα, IL-8, IL-6Пролиферация, дифференцирвокатимоцитовSCF, IL-7, GM-CSF,Flt-3-L, LIF, IL-6,IL-1, FGF, простагландин G, простагландин F , TFGβ, CXCL12Механическаяфункция,источникцитокиновМиелоидные клеткиТипРазновидклетокностиФибробластыМаркерыВнеэпите- ICAM-1лиальныйкомпартментФормирование и развитие закладок тимуса и локализующейся рядомзакладки паращитовидных желез контролируется каскадом дифференцировочных факторов (Hoxa3, Pax1, Pax9, Eya1 и Six1), экспрессируемых в глоточной энтодерме (рис.
3.58). Наиболее важную роль играют факторы Hoxa3и Рах9, отсутствие которых приводит к атимии. Фактору Hoxa3 приписываются роль позиционирующего агента, который определяет связь закладкирудиментов тимуса и паращитовидных желез с 3-м глоточным карманом, афактор Рах9 отвечает за обособление закладки тимуса от глотки. Разделениезакладок тимуса и паращитовидных желез и начало дифференцировки эпителиальных клеток тимуса связывают с другими транскрипционными факторами — Foxn1 и Gcm2. Наконец, очередной этап развития эпителиальнойзакладки тимуса и ее функциональная полноценность контролируютсяфактором Foxn1 (Foxhead box N1); мутации кодирующего его гена служатосновой патологии тимуса у мышей nude («голые» мыши), у которых эпителиальная строма тимуса формируется, но не функционирует, посколькуне заселяется лимфоидными предшественниками. Экспрессию гена Foxn1регистрируют в клетках глоточной энтодермы в срок Е.10,5 (буква Е означает эмбриональное развитие, цифра — сутки).Родоначальные клетки тимусного эпителия впервые выявляются на срокеЕ.11,5.
Они одновременно экспрессируют цитокератины (CK) 5 и 8. Черезсутки (Е.12,5) происходит миграция первых лимфоидных клеток-предшественников в закладку тимуса. Осуществляется она не через сосуды, которыепока отсутствуют, а путем прямого перемещения в тканях. На протяжениитрех следующих суток (до Е.15,5) происходит формирование функциональ-3493.4. Органы иммунной системыHoxa3, Pax1, Pax9, Eya1, Six1Ствол. клеткатимусногоэпителияMTS20+MTS24+K8+K5+Закладка тимусного эпителияв энтодерме 3:го глоточногокармана c участием клетокнервного гребня — Е8,5:9Появление стволовыхэпителиальных клеток Е11,5Привлечение тимоцитов —Е11,5:12,5Экспрессия Foxn1 (Whn) — Е11,5Формирование 3:мернойFoxnlПроизводные структуры — Е12,5:13,5Fgf:1 мезенхимыВаскуляризация — Е14WntКортикальная ТЭКК8+5:Медуллярная ТЭК LTβRК5+8:LTα2β1SPтимоцитРис.
3.58. Формирование и развитие эпителия тимуса. Отражена дифференцировкаэпителиальных клеток тимуса с указанием экспрессируемых ими цитокератинови дифференцировочных факторов. Указаны основные события раннего развитиязакладки тимусано полноценного эпителиального ретикулума — создается его трехмернаяструктура, происходит васкуляризация и дифференцировка родоначальныхэпителиальных клеток тимуса в кортикальные (СК8+) и медуллярные (СК5+)эпителиальные клетки. В этот период на развитие тимусного эпителия влияют мезенхимальные производные нервного гребня через продукты генов Fgf(Fibroblast growth factors), Wnt (Wingless), Bmp (Bone morphogenetic proteins) и Shh(Sonic-hodgehog homologue). Наиболее полно изучена роль ростового фактораFGF (продуктов генов Fgf ), секретируемого клетками экто/мезодермы.
Наранних этапах развития тимуса функционируют факторы FGF-7 и FGF-10.На эпителиальных клетках тимуса экпрессирован рецептор для этих факторов — FgfR-IIIb. Продукт гена Shh регулирует экспрессию фактора Tbx1в эпителиальных клетках тимуса; дефект этого фактора у человека проявляется как синдром Ди Джоджи (дисгенезия тимуса).В более поздний период очень важную роль приобретает взаимодействиемежду эпителиальными и лимфоидными клетками, в реализации которогоосновную роль играют продукты гена Wnt. Важнейше события последующего развития эпителиальной стромы:– разделение на кору и мозговой слой с формированием кортико-медуллярной структуры органа (между 13–14-ми сутками);– экспрессия на эпителиальных клетках функционально важныхмолекул.В первую очередь следует отметить экспрессию молекул Jagged и Delta —лигандов основных дифференцировочных факторов Т-клеток — Notch-1и Notch-3.
Не менее важное свойство эптелиальных клеток тимуса —350Глава 3. Адаптивный иммунитетсекреция IL-7 как основного лимфопоэтического цитокина, служащегофактором выживаемости и роста развивающихся тимоцитов. Несколькопозже эпителиальные клетки тимуса начинают экспрессировать молекулыMHC-II, необходимые для осуществления дифференцировки и селекцииклонов Т-клеток. Эти маркеры сначала экспрессируются на эпителиальных клетках мозгового слоя (E.14), а затем коркового (E.16).
Формированиеструктуры мозгового слоя происходит при активном участии медуллярныхтимоцитов и специализированных клеток, участвующих в гистогенезе вторичных лимфоидных органов (см. далее) — LTIC (Lymphoid tissue inducer cells).Экспрессируемые ими мембранные рецепторы семейства TNF — гетеродимер лимфотоксинов LTαβ2 и RANKL (Receptor activator of nuclear factor NF-κВligand) — взаимодействуют с соответствующими рецепторами семействаTNFR на поверхности эпителиальной клетки.
В результате клетки эпителияначинают вырабатывать комплекс хемокинов и цитокинов, обеспечивающих развитие и структурную организацию мозгового слоя и поздние этапыдифференцировки тимоцитов.Заселение тимуса лимфоидными клетками и гематотимический барьерЗаселение тимуса кроветворными клетками-предшественниками происходит импульсно.
Так, у птиц четко выявляют 3 периода заселения, междукоторыми происходит развитие тимоцитов и их эмиграция на периферию. У мышей выявлено 2 периода заселения — 11–13-е и 17–19-е суткиэмбрионального развития. Клетки-предшественники, мигрирующие изфетальной печени, созревают в γδТ-клетки с ограниченной вариабельностью ТСR, покидающие тимус еще в эмбриональном периоде. Первая волнаэмиграции происходит на 15–16-е сутки внутриутробного развития; сначала эмигрирующие γδТ-клетки поступают в кожу, затем в слизистые оболочки языка и репродуктивной системы самок. В последующем эти клеткисамоподдерживаются местно. Позже в тимусе начинают формироватьсяγδТ-клетки с более широким спектром специфичностей TCR, покидающиетимус вскоре после рождения (до 13 сут) и заселяющие различные слизистые оболочки.
С 16-х суток эмбриогенеза в тимусе начинают развиватьсяαβТ-клетки. На 17–19-е сутки внутриутробного развития происходит вторая волна заселения тимуса клетками-предшественниками. Считают, чтопотомки клеток-предшественников, поступивших в тимус во время этойволны, не покидают его, образуя резерв для срочной регенерации органа после стресса и воздействия разнообразных повреждающих факторов.У человека ранние этапы функционирования тимуса происходят принципиально так же, как у мышей. Закладка эпителия тимуса происходитна 6-й неделе развития плода, первая волна заселения осуществляется на8-й неделе эмбрионального развития.После рождения устанавливается режим миграции клеток через тимус,характерный для взрослых животных. Клетки-предшественники из костного мозга поступают в тимус постоянно в очень небольшом количестве(в тимусе мыши есть всего около 200 «ниш», способных принять мигрирующие клетки), а зрелые клетки из тимуса эмигрируют постоянно.
Миграцияклеток-предшественников в тимус представляет довольно сложный процесс. Прежде всего тимус должен поставлять хемотаксические сигналы.3513.4. Органы иммунной системыБазальнаямембранаЭндотелийптптМфТЭКТцптТцТцТЭК12ТЭКТцТЭКТ:клетка3Рис. 3.59. Гематотимический барьер и его преодоление предшественниками тимоцитов: 1 — сосудистой стенки; 2 — внеэпителиального пространства; 3 — базальноймембраны тимусного эпителияПередача таких сигналов происходит при помощи CXCL12 (SDF-1), ССL25(TECK) и некоторых других хемокинов, продуцируемых эпителиальнымиклетками тимуса. Для восприятия таких сигналов на поверхности клетокпредшественников имеются рецепторы — СXCR4, ССR9 и ССR5.
Блокадаэтих рецепторов антителами затрудняет заселение тимуса.Тимус изолирован от проникновения в него клеток извне с помощьюгематотимического барьера (рис. 3.59). Этот барьер состоит из трех компонентов: первый — эндотелий посткапиллярных венул. Мигрирующиеклетки преодолевают его благодаря взаимному с клетками эндотелия сосудов распознаванию молекул адгезии. Установлена роль в иммиграции клеток-прешественников в тимус селектинов L и Р, α4-интегринов (VLA-4 илиα4β1, α4β7).
Рецепторы названных интегринов — фибронектин, VCAM-1 иMadCAM экспрессируются в зонах проникновения клеток-предшественников в тимус. В этом процессе задействованы также β2 -интегрин LFA-1,β1-интегрин VLA-6 и их рецетпоры ICAM-1 и ламинин соответственно.Судя по блокирующему эффекту антител, важную роль при миграцииклеток в тимус играют молекулы CD44 (экспрессируемые на поверхностимигрирующих клеток и исчезающие вскоре после поступления в тимус), атакже молекула VAP-1 (Vascular adhesion protein 1), экспрессируемая тольков венулах тимуса.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
