А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 90
Текст из файла (страница 90)
Бурса Фабриция. Аналоги бурсы и тимусаВскоре после открытия роли тимуса в развитии Т-лимфоцитов у птицбыл обнаружен орган, удаление которого приводило к нарушению развитиятимуснезависимой части популяции лимфоцитов. Этот орган назвали сумкой (бурсой) Фабриция, в связи с чем зависящие от нее лимфоциты былиобозначены как бурсазависимые, или В-лимфоциты. Бурса расположенав области клоаки. Как и тимус, она представляет лимфоэпителиальныйорган, содержит кору и мозговой слой.
Бурса закладывается на 8-е суткиэмбрионального развития и затем в течение 6 сут заселяется клетками-предшественниками. Через 4 мес после рождения происходит атрофия бурсы.Инволюция этого органа происходит также при введении тестостерона,3.4. Органы иммунной системы359при этом полученные результаты аналогичны эффектам бурсэктомии. Естьданные, что В-клетки мигрируют из бурсы в тимус (вероятно, для завершения развития). Таким образом, бурсу нельзя считать органом, аналогичнымтимусу. По-видимому, бурса имеет определенные черты вторичного лимфоидного органа (так, в ней имеются лимфоидные фолликулы — морфологические структуры, характерные для периферической лимфоидной ткани).Сразу после открытия роли бурсы Фабриция в развитии В-клеток у птицначали поиски аналогичного органа у млекопитающих.
Ни у человека, ни угрызунов (объекты, наиболее изученные с иммунологической точки зрения)аналогов бурсы обнаружено не было. В то же время доказано, что развитиеВ-клеток у них осуществляется в костном мозгу, а его завершающие этапы —во вторичных лимфоидных органах. В связи с этим необходимости в существовании особого органа для развития В-клеток у млекопитающих нет.В то же время у жвачных развитие В-лимфоцитов происходит в пейеровыхбляшках (у овец и коров есть два типа пейеровых бляшек: одни являютсяпервичными, а другие — вторичными лимфоидными органами).
Оказалось,что зависимость развития В-клеток от лимфоэпителиальных органов(у птиц и жвачных млекопитающих) коррелирует с особенностями механизма реаранжировки V-генов иммуноглобулинов. Если перестройка происходит путем разрыва и воссоединения нитей ДНК и комбинирования V- иD/J-сегментов, этот процесс полностью осуществляется в костном мозгу.У птиц и жвачных основой перестройки V-генов является так называемаягенная конверсия, суть которой состоит в обмене фрагментами ДНК междуфункциональными V-генами и псевдогенами. Вероятно, для запуска этогопроцесса требуются сигналы, генерируемые эпителиальными клеткамикишечника (бурсы, пейеровых бляшек) или их продуктами.В сальнике млекопитающих обнаружены мелкие лимфоэпителиальныеструктуры, криптопатчи (т.е. скрытые пятнышки — бляшки), в которых,как полагали вначале, может осуществляться дифференцировка Т-клеток.Однако отсутствие сколько-нибудь значительной экспрессии генов RAG вклетках этих образований поставили под сомнение эту возможность.
Темне менее, с криптопатчами связывают некоторые этапы развития CD8αα+γδТ-лимфоцитов, пополняющих популяцию Т-лимфоцитов тонкого кишечника. В криптопатчах обнаружены клетки фенотипа CD3-CD4+, экспрессирующие транскрипционный фактор RORγt и фенотипически идентичныеLTIC — индукторным лимфоидным клеткам, ответственным за формирование микроокружения лимфоидных органов. Эти клетки экспрессируют CCR6.
Их удаление приводит к нарушению развития лимфоидныхфолликулов в пищеварительном тракте. На этом основании было сделанопредположение, что данные клетки криптопатчей служат эквивалентомэмбриональных LТIC у взрослых и что они ответственны за формированиев мукозальной лимфоидной ткани фолликулов в условиях воспаления.3.4.1.4.
Гуморальные факторы, контролирующие развитие лимфоцитовРазвитие лимфоцитов контролируют стромальные клетки первичныхлимфоидных органов, посредством как прямых контактных взаимодействий, так и гуморально опосредованных влияний цитокинов и пептидныхфакторов, вырабатываемых этими клетками.360Глава 3. Адаптивный иммунитетЛимфопоэтические цитокиныОсновные лимфопоэтины и их мишени в процессе развития лимфоцитовпредставлены на рис. 3.64.IL-7. Главный лимфопоэтический фактор, а также гомеостатическийфактор Т-клеток.
Молекулярная масса — 17 кДа, гликозилированнойформы — 25 кДа. Спонтанно IL-7 секретируют в малых количествах стромальные клетки костного мозга, эпителиальне клетки тимуса, кератиноциты. Его синтез слабо реагирует на факторы, стимулирующие выработкуцитокинов; только IFNγ существенно усиливает его секрецию.
РецепторIL-7 содержит 2 субъединицы — α и γ(с), с которыми связаны тирозинкиназы Jak1 и Jak3, соответственно. В передаче сигнала участвуют факторыSTAT5 и STAT1. Один из основных биологических эффектов IL-7 состоитв индукции антиапоптотического фактора Bcl-2, что обусловливает рольэтого цитокина в качестве фактора выживаемости развивающихся и зрелых Т-лимфоцитов. IL-7 — незаменимый фактор выживаемости и ростанезрелых Т- и В-лимфоцитов (редкое явление в системе цитокинов) —у человека при Т-лимфопоэзе, у мышей — как при Т-, так и при В-лимфопоэзе.
При мутациях генов IL-7 и его рецептора развитие Т-лимфоцитовблокируется на стадии DN2. IL-7 участвует в запуске перестройки генаγ-цепи TCR. В качестве кофактора IL-7 может усиливать пролиферациюзрелых Т-клеток. IL-7 усиливает секрецию цитокинов Т-лимфоцитами(в наибольшей степени IFNγ). IL-7 — основной гомеостатический факторТЭКСубкапсулярные имедуллярныеКортикальныеIL:1α,β, TNFα, IL:6, IL:7,TECK, SDF:1, MDC,LIF, OSM, raIL, GM:CSF,MCP:1, IL:8, IP:10, MIG,G:CSF, M:CSF, SCF,ITAC, Eotaxin, ELC, SLC,TGFβ, IL:3TARC, I:309IL:1β, IL:6, IL:7, GM:CSF,SDF:1, TECKSCFФибробластыSCF, IL:7, GM:CSF,Flt:3L, LIF, IL:1, FGF,PDGF, TGFβSDF:1Дендритные клеткиIFNα, IL:12, M:CSFTECK, TARC, IP:10Миоидные клеткиTNFα, IL:6IL:8ТимоцитыCD4:CD8:IL:2, IL:4, IL:7, IFNγ, TNFα, TGFβCD4+CD8+IL:4, (CD3hi–IFNγ,CD4+CD8:IL:2, IL:3, IL:4, IL:5, IL:6, IL:10, IL:13, IFNγ, TNFα,GM:CSF, TNFβ, RANTES, LymphotactinCD4:CD8+IL:2, IL:4, IL:5, IL:10, IL:13, IFNγРис.
3.64. Цитокины тимуса и продуцирующие их клетки. Желтым цветом обозначены цитокины, светло-коричневым — хемокины. ТЭК — тимусные эпителиальныеклетки3.4. Органы иммунной системы361для наивных Т-лимфоцитов и вспомогательный для Т-клеток памяти иNK-клеток.IL-15. Белок массой 14 кДа с двумя дисульфидными связями, близкийпо структуре к IL-12. IL-15 cекретируют эпителиальные клетки, моноциты/макрофаги, клетки стромы костного мозга и лимфоидных органов.Может существовать в мембранной форме.
Из трех полипептидных цепейрецептора IL-15 две — β и γ(с) — общие с рецептором IL-2 и только третья — α-цепь — индивидуальная. Рецептор IL-15 экспрессируют активированные Т-, NK-лимфоциты, моноциты, эндотелиальные клетки. Побиологическим свойствам IL-15 сходен с IL-2: индуцирует пролиферациюактивированных Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, развитие цитотоксических Т-лимфоцитов. Служит гомеостатическим фактором для NK-клетоки CD8+ Т-клеток памяти.
Эти клетки распознают IL-15 в комплексе с егорецептором на стромальных клетках в лимфоидных органах. В отсутствиеIL-15 снижается содержание NKT-клеток, внутриэпителиальных Т-лимфоцитов, γδТ-клеток и особенно их CD8αα+ формы. Показана также рольIL-15 в развитии дендритных клеток и поддержании жизнеспособностиэпителиальных клеток.BAFF и APRIL. Представители семейства фактора некроза опухоли.Существуют в мембраносвязанной и растворимой формах. Известно несколько их изоформ, формирующихся в результате альтернативного сплайсинга.
Эти факторы отвечают за развитие и поддержание жизнеспособностиВ-лимфоцитов, а также за активацию В- и Т-клеток. Антиапоптотическоедействие BAFF и APRIL реализуется через индукцию фактора Bcl-2.Известно 3 рецептора этих факторов: BAFF-R (связывает в большей степени BAFF, обеспечивает созревание и поддерживает жизнеспособностьВ-клеток), BCMA (связывает преимущественно APRIL, нужен для выживания плазматических клеток в костном мозге) и TACI (связывает в равнойстепени оба фактора, сигналы, поступающие через этот рецептор, обеспечивают развитие Т-независимого ответа В-клеток, подавляют активациюВ-клеток).
Усиленная выработка факторов BAFF и APRIL благоприятствуетразвитию системных аутоиммунных заболеваний и В-клеточных лимфопролиферативных процессов. Дефицит BAFF и APRIL и дефекты экспрессии их рецепторов служат основой вариабельного иммунодефицита.Пептидные факторы тимусаБольшую группу гуморальных продуктов тимусного эпителия образуютпептиды из группы нейромедиаторов. Эпителиальные клетки, происходящие из нервного гребня (их маркером служит ганглиозид GQ), секретируют соматостатин, окситоцин, вазопрессин, β-эндорфин, метэнкефалин идругие пептидные факторы (основное место синтеза большинства из них —гипоталамус и гипофиз). Некоторые из этих факторов секретируются такжемакрофагами и тимоцитами.Особую группу пептидов тимуса формируют так называемые гормонытимуса (табл. 3.18).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
