А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 91
Текст из файла (страница 91)
В эту группу входят пептиды и белки, продуцируемыеисключительно или преимущественно в тимусе. К ним относят тимозины,тимулин, тимопоэтины и тимусный гуморальный фактор.362Глава 3. Адаптивный иммунитетТаблица 3.18. Характеристика гормонов тимусаПептидАминокислотная Число Молеку- pIпоследователь- остат- лярнаяностьков масса, ДаСодержаниев сывороткекровиЭффекттимэктомииAcEAKSQGGSDТимулин(Zn 2+ — FTS)98477,5 0,5-4,0 пг/мл Исчезновение фактораα1-ТимозинAcSDAAVDTSSEITTKDLKEKKEVVEEAEN2831084,2 0,5-2,5 нг/мл Отсутствиеэффекта илиснижениесодержанияТимопоэтин IIAcSEFLEDPSLVTKEKLKSELVANNVTLPAGEGRKDVYVELYLQHLTAVKR4955625,5 Нет данных То жеТимулин — нонапетид, для которого не установлена молекула-предшественник и, соответственно, структурный ген. Тимулин проявляет активность только при образовании комплекса с ионами Zn 2+.
Структура тимулина консервативна — последовательность аминокислотных остатков в егомолекуле идентична у разных млекопитающих. Тимулин выявили в сыворотке раньше других тимусных гормонов. Его первое название — тимусныйгуморальный фактор. В циркуляции тимулин связан с белком-носителеммассой 40–50 кДа. В сыворотке может присутствовать также белок-ингибитор тимулина. До сих пор не обнаружено иных источников тимулина, крометимуса. При тимэктомии он исчезает из циркуляции.Тимозины — группа полипептидных факторов, обнаруженная в 1967 г.А. Голдштейном (A.
Goldstein) в экстрактах тимуса. α1-Тимозин — N-концевойфрагмент внутриклеточного белка протимозина α. Молекула протимозина αсодержит 113 остатков. Его N-концевая половина более консервативна, чемС-концевая. Именно из N-конца с участием протеаз выщепляются молекулы α1-тимозина (28 остатков). Протимозин α широко распространен иучаствует в ремоделировании хроматина и регуляции митоза. Процессингэтой молекулы, обусловленный активностью лизосомальной аспарагинилэндонуклеазы и приводящий к образованию α1-тимозина, по-видимому, вбольшей степени реализуется в тимусе, чем вне его.
Образование α1-тимозина выявлено также в нервной системе. Сам протимозин α индуцируетобразование α1-тимозина моноцитами.Тимопоэтины выделены из экстракта тимуса и первоначально были охарактеризованы по влиянию на нервно-мышечную проводимость (свойственна в большей степени тимопоэтину I) и дифференцировку Т-клеток(сильнее проявляется у тимопоэтина II).
Эти молекулы отличаются тремяостатками (1, 2, 43). Еще в 70-е годы была установлена структура активногопентапептида 32–36, воспроизводящего влияние целых молекул на Т-лимфоциты). Этот пептид был назван тимопентином. Вскоре его обнаружилив экстрактах тимуса. В настоящее время с исследовательской и лечебнойцелями используют исключительно синтетический тимопентин, а не целыемолекулы тимопоэтинов.3.4. Органы иммунной системы363К активным пептидам тимуса можно отнести также тимусный гуморальный фактор, представляющий собой комплекс пептидов тимуса. Этот фактор широко известен, в основном, как препарат, используемый при леченииопухолей и гепатита В.
Сведения о его наличии в циркуляции отсутствуют.Активная фракция этого препарата — тимусный гуморальный фактор γ2 —выделен, охарактеризован и синтезирован. Его состав — Ac-Leu-Glu-AspGly-Pro-Lys-Phe-Leu-CH2Cl.Гормоны тимуса вырабатываются и секретируются субкапсулярнымии медуллярными эпителиальными клетками тимуса, причем тимулин,α1-тимозин и тимопоэтин вырабатываются одними и теми же клетками —секреторными клетками тимусного эпителия, экспрессирующими ганглиозид GQ и вырабатывающими нейропептиды и некоторые цитокины.В длительных клеточных культурах эпителиальных клеток тимуса к 12 сутдоля клеток, содержащих гормоны, достигает 70–80%.
Синтезируемые гормоны секретируются и их выявляют в культуральной жидкости. Основнойпуть секреции тимулина — Са2+-зависимый экзоцитоз, стимулируемыйZn 2+. Синтезированные в тимусе пептидные гормоны поступают в кровотоки содержатся в сыворотке крови в нанограммовых концентрациях, сопоставимых с концентрацией других гормонов.Тимулин, тимопоэтин и α1-тимозин in vitro проявляют сходную и достаточно разнообразную активность.
Наиболее широко известна их способность индуцировать экспрессию маркеров зрелых Т-лимфоцитов на поверхности предшественников Т-клеток. Однако эти факторы не способныиндуцировать дифференцировку Т-лимфоцитов. Основные клетки-мишениперечисленных факторов расположены вне тимуса — это Т-лимфоциты,недавно мигрировавшие из тимуса и не приобретшие полностью свойствапериферических наивных Т-клеток (в частности, способность интенсивнопродуцировать IL-2 при активации). Действительно, тимулин и другиегормоны тимуса усиливают выработку IL-2 активированными Т-клетками,особенно при ее исходном понижении.
Они усиливают также экспрессиюрецепторов для IL-2. Спектр эффектов этих гормонов достаточно широк, ноне четок. Он не ограничивается действием на Т-лимфоциты и опосредуемыеими процессы. Тимулин, тимопоэтин и α1-тимозин усиливают активностьестественных киллеров, стимулируют эффекты, опосредуемые макрофагами и В-клетками (как правило, при участии Т-лимфоцитов). В последнеевремя все большее внимание привлекает способность α1-тимозина влиятьна дендритные клетки.
В общем виде действие гормонов тимуса можноохарактеризовать как способность корригировать индуцированные иммунодефицитные состояния (в частности, возрастные иммунодефициты) ирегулировать иммунные процессы, особенно при иммунопатологии.Уровень тимулина в крови человека достигает максимума к 5–10 годам,затем до 36 лет снижается, после чего стабилизируется на очень низкомуровне до 80 лет. Снижение концентрации гормонов тимуса (в частности,при старении) обусловливает ослабление активности Т-клеток, в частностиспособности секретировать IL-2 при стимуляции. Введение синтетическихгормонов тимуса или их аналогов устраняет названные дефекты.
Гормонытимуса влияют на выработку других гормонов и, в свою очередь, испытывают влияние с их стороны. Через гормоны тимуса осуществляется связь364Глава 3. Адаптивный иммунитетэтого органа и гипоталамо–гипофизарно–гонадной системы. Тем не менееконкретные функции и молекулы-мишени гормонов тимуса в организмевыяснены не до конца. Вероятно, они реализуются преимущественно впериферическом отделе иммунной системы. Некоторые пептидные факторытимуса (TGFγ2, дипептид тимоген и др.) используются в лечении иммунодефицитных состояний. Ценность этих факторов в качестве лекарственныхпрепаратов, возможно, возрастет после установления молекулярных основих действия.3.4.1.5. Апоптоз, его роль в развитии и функционировании клеток иммуннойсистемыАпоптоз играет важную роль при становлении и функционированиииммунной системы.
Эта форма гибели клеток сопровождает развитие клеток иммунной системы, особенно лимфоцитов, на этапе их селекции.С помощью механизма апоптоза происходит гибель клеток-мишеней киллерных лимфоцитов. При дальнейшем изложении материала апоптоз будетнеоднократно упоминаться в связи с самыми разнообразными иммунологическими процессами. Именно потому, что апоптоз широко распространен при развитии лимфоцитов в центральных лимфоидных органах, этотпроцесс рассматривается в настоящем разделе.Выделяют 2 основных варианта гибели клеток — некроз и апоптоз(табл. 3.19).
Гибель, вызванная прямым повреждением или разрушениемклеточной мембраны, называют некрозом. Другой вариант гибели клеток —апоптоз (от греч. αποπτοσισ — опадание листьев) или программированнаягибель — реализуется в ответ на действие физиологических сигналов илив процессе срабатывания генетической программы клетки и служит необходимым условием существования многоклеточных организмов.
Понятие«апоптоз» ввели в 1972 г. Дж. Керр (J.F. Kerr) и соавт. в связи с описаниемформы гибели лимфоцитов при действии глюкокортикоидов.Таблица 3.19. Сравнительная характеристика апоптоза и некроза клетокПоказательАпоптозНекрозПусковой факторПовышение проницаемос- Неадекватные условияти мембран митохондрий среды, токсические агенили сигнал, воспринимае- тымый мембранными рецепторамиСкорость развития1–4 ч<1чПричины гибели клеткиНарушение функционирования энергетическойсистемы клетки, деградация ДНКНарушение целостностимембраны, осмотическиепроцессыИзменение размераклеткиУменьшение (сморщивание)Увеличение (набухание)Изменения ядраКонденсация хроматина,пикноз, фрагментацияНабухание3653.4.
Органы иммунной системыОкончание табл. 3.19ПоказательАпоптозНекрозИзменения в цитоплазмеКонденсация цитоплазмы, уплотнение гранулЛизис гранулИзменения клеточноймембраныПотеря микроворсинок,образование вздутий,уплотнениеНарушение целостностиСостояние ДНКУпорядоченная (межнуклеосомная) деградацияНеупорядоченная деградацияЭнергозависимостьЗависитНе зависитЗависимость от синтезамакромолекулЧасто зависитНе зависитПримеры проявленияГибель клеток при метаморфозе, отрицательнойселекции лимфоцитов,гормонозависимойатрофии, интерфазнойрадиационной гибелилимфоцитов, гибели клеток-мишеней киллерныхклетокГибель клеток от гипоксии, действия токсинов,вирусном цитолизе,комплементзависимомцитолизеНекроз происходит при нарушении целостности клеточной мембраны ипроявляется набуханием клетки, лизисом гранул и ядра, неупорядоченнойдеградацией ДНК.
Проявлениями апоптоза служат, наоборот, сморщивание клетки, уменьшение ее размеров, уплотнение наружной и внутриклеточных мембран (при сохранении их целостности) с деполяризацией,утратой микроворсинок и формированием вздутий, а также уменьшениеразмеров, уплотнение и фрагментация ядра. При этом происходят разрывы ДНК между нуклеосомами, в результате чего образуются фрагментыпротяженностью, кратной 180–190 пар оснований (размер нуклеосомы).От клетки, подвергшейся апоптозу, отшнуровываются «апоптотическиетельца» — фрагменты ядра, окруженные мембраной.
Уже в процессе апоптоза гибнущие клетки подвергаются фагоцитозу. В результате продуктыраспада клеток не поступают в межклеточное пространство и не вызываютвоспалительной реакции, которая обычно сопутствует некрозу клеток.Апоптоз развивается более медленно (1 ч и более), чем некроз (практическисразу после действия повреждающих факторов).Механизмы апоптоза детально изучены на клетках нематоды Caenorhabditiselegans, у которой было идентифицировано 14 генов, контролирующих4 фазы развития апоптоза.
Обнаруженные у млекопитающих гомологи некоторых из этих генов также участвуют в развитии апоптоза. Выделяют 3 фазыразвития апоптоза — включение пусковых механизмов, активацию каспаз иреализацию гибели. Апоптоз может быть запущен по двум механизмам —рецепторному и митохондриальному (табл. 3.20; рис. 3.65, 3.66).366Глава 3. Адаптивный иммунитетТаблица 3.20. Факторы митохондриального и рецепторного путей развитияапоптозаПоказателиМитохондриальныйапоптозРецепторныйапоптозУсловия развитияПовышение проницаемости мембран митохондрийВнешние сигналыПусковые факторыBH3 (Bad, Bid, Bik, Bim,Noxa, Puma, Bbc3), Bax,Bak, Bcl-X SВзаимодействие:FasL–Fas, TNF–TNFRI,DR3–TL1A, DR4–TRAIL,DR5–TRAIL, DR6–TL1AФакторы передачисигналаАпоптосома: цитохром с,Apaf-1, pCas9DISC: FADD, TRADD,pCas8ИнициаторныекаспазыКаспаза 9Каспаза 8TRAILDR4,DR5FASLTNFFasTNFRIМембранаДомены смертиTRADDFADDПрокаспаза 8Каспаза 8Прокаспаза 3Рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
