А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 89
Текст из файла (страница 89)
Кортикальныетимоциты особенно чувствительны к индукции апоптоза в связи со слабой экспрессией антиапоптотических факторов. В частности, они погибают при действии глюкокортикоидов (кортизончувствительные тимоциты).В «отобранных» тимоцитах, получивших сигналы к дальнейшему развитиюот эпителиальных клеток, усиливается экспрессия антиапоптотическихЛокализацияСтадияПроцессDN: CD4:CD8:CD3:Субкапсу:лярнаязонаDP: CD4+CD8+CD3loКораКлетки микроокруженияИммиграцияПерестройка геновTCR β:селекция.Экспрессия TCR икорецепторовЭпителий:субкапсулярныйПоложительнаяселекциякортикальныйОтрицательнаяDP: CD4+CD8+CD3hiCD69+ селекция.Кортико:Разделение намедуллярнаясубпопуляциии медуллярнаязоныSP: CD4:CD8+CD3hiФибробластымедуллярныйдендритныеклеткиSP: CD4+CD8:CD3hi ЭмиграцияРис.
3.60. Стадии развития тимоцитов и контролирующие их типы эпителия.Отражена связь основных этапов развития тимоцитов с различными клетками стромы и эпителиального ретикулума тимуса. Указаны зоны тимуса, в которых локализуются клетки (слева) и основные процессы развития тимоцитов (справа)3553.4. Органы иммунной системыCD3loCD4+CD8+ПоложительнаяселекцияКортикальныеТЭКCD3hiCD4+CD8+CD69+ОтрицательнаяселекцияДендритныеклетки,медуллярныеТЭКCD3hiCD4+CD3hiCD8+ДифференцировкаРис. 3.61. Связь селекции и дифференцировки при развитии тимоцитов. ТЭК —тимусные эпителиальные клеткифакторов.
Одновременно возрастает экспрессия рецепторного комплексаTCR-CD3 и появляется маркер активации CD69.В мозговом слое тимуса сосредоточены зрелые моноположительныетимоциты. На долю CD4+CD8- клеток приходится около 10% (из них 2–3% —регуляторные CD4+CD25+ клетки), на долю CD4 -CD8+ клеток — около5% лимфоидных клеток тимуса. Все эти клетки экспрессируют комплекс TCR–CD3 с высокой плотностью.
Медуллярные тимоциты содержат так называемые Т-рецепторные эксцизионные кольца (TREC) —кольцевые молекулярные структуры, образующиеся в процессе реаранжировки V-генов в результате замыкания в кольцо участков ДНК, вырезаемых из зародышевых V-генов (см. раздел 3.1.4.1). Эти структуры выявляют с помощью полимеразной цепной реакции. Различают сигнальныеи кодирующие эксцизионные кольца, образующиеся соответственно приреаранжировке генов δ- и α-цепей (ген TRDV локализован внутри кластераTRAV и может подвергаться перестройке дважды — при построении зрелыхгенов TRDV и TRAV ). Они персистируют в Т-клетках некоторое время послеих выхода из тимуса и служат маркером «недавних мигрантов из тимуса».
Моноположительные тимоциты обладают функцией соответственноТ-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов. Однако их функциональнаяактивность выражена слабее, чем у аналогичных клеток периферическогоотдела иммунной системы (например, при активации они слабее секретируют IL-2 и IFNγ). Некоторые медуллярные тимоциты, по-видимому,остаются в тимусе и служат источником цитокинов, необходимых дляформирования полноценного микроокружения этого органа. Остальныетимоциты покидают тимус через посткапиллярные венулы.Перемещение созревающих тимоцитов внутри тимуса определяетсяградиентом хемокинов, секретируемых стромальными (преимущественноэпителиальными) клетками, а также наличием на поверхности тимоцитовсоответствующих рецепторов (рис.
3.62). Хотя не все детали этого процесса356Глава 3. Адаптивный иммунитетНаправление миграциитимоцитов определяетсяхемокинамиМиграция тимоцитовв процессе созреванияСубкапсульнаязонаCD44:25+CXCL12CD44:25:CXCR4 +CD44+25:CD4+8ГлубокаякораCXCR4+CD4+CD44+25:CCR9+CD8+Кортико:медуллярнаясвязкаCCR4+CCR9+CCL17CCL25CCR7+CCL19Рис. 3.62. Миграция развивающихся Т-клеток внутри тимуса и зависимость еенаправленности от хемокинов. Слева отмечен путь миграции тимоцитов в процессесозревания, справа — хемокины и хемокиновые рецепторы тимоцитов, ответственные за направленный характер перемещенийизучены досконально, известно, что перемещение тимоцитов из кортикомедуллярной в субкапсулярную зоны осуществляется по градиенту SDF-1(CXCL12), чему способствует возрастающая на этом этапе развития клетокэкспрессия соответствующего хемокинового рецептора — CХСR4.
На следующем этапе развития тимоциты перемещаются с поверхности коры в глубь ее.Клетки движутся в направлении мест выработки хемокина TECK (ССL17), ккоторому они экспрессируют рецептор CCR9. Экспрессия рецептора CCR7на заключительном этапе внутритимусного развития Т-клеток обеспечивает их перемещение к кортикомедуллярной зоне. Эндотелиальные клеткивенул, через которые осуществляется эмиграция, секретируют хемокинELC (CCL19), распознаваемый названным CCR7.
Рецептор для сфингозинанеобходим для обеспечения эмиграции тимоцитов в ответ на сигнал отсфингозин-1-фосфата.Другие клеточные популяции тимуса (см. табл. 3.17)Помимо тимоцитов в тимусе содержатся другие клетки гематогенного происхождения — макрофаги, В-лимфоциты, дендритные, тучные имиоидные клетки.
За исключением дендритных и миоидных, упомянутыеклетки не отличаются по свойствам и функции от аналогичных клеток внетимуса.Дендритные клетки составляют один из наиболее важных в функциональном отношении типов клеток вилочковой железы. Популяция дендритных клеток тимуса содержит примерно равные количества миелоидных илимфоидных (плазмоцитоидных) вариантов. Большинство из них дифференцируется в тимусе из предшественников, общих для них и тимоцитов,3.4.
Органы иммунной системы357однако некоторые дендритные клетки тимуса, как полагают, имеют внетимусное происхождение. Основная функция миелоидных дендритных клетоктимуса состоит в осуществлении отрицательной селекции и формированиицентральной аутотолерантности. Считают, что плазмоцитоидные дендритные клетки в тимусе, как и вне его, секретируют IFNα, однако роль этогоцитокина в тимусе точно не установлена.Миоидные клетки обладают свойствами, характерными для мышечныхи, в меньшей степени, эпителиальных клеток.
Они содержат десминовыефиламенты, экспрессируют мышечные белки миоглобин, тропонин, распин, синаптофизин. На их поверхности присутствуют рецепторы для ацетилхолина. Миоциты локализуются, главным образом в окружении телецГассаля и внутри них. Интерес к этой немногочисленной клеточной популяции связан с тем, что они вовлекаются в патологию при тяжелой миастении (миастении гравис), часто сопровождающейся развитием тимом —опухолей, растущих из эпителиальных клеток тимуса.Автономия тимуса. Возрастная инволюцияТимус — в значительной степени автономный орган.
Он слабо реагирует на потребности периферического отдела иммунной системы (например,на разрушение периферических Т-клеток) и всегда работает с постояннойинтенсивностью. При пересадке в один организм нескольких тимусов каждый из них после временной утраты тимоцитов регенерирует до размера,свойственного тимусу соответствующего возраста. Тимус очень чувствителен к действию различных факторов, вызывающих апоптоз клеток.Лимфоидные клетки тимуса погибают под влиянием ионизирующей радиации, введения стероидных гормонов и других повреждающих воздействиях.Его инволюция происходит при стрессе и различных заболеваниях (например, при хронических инфекционных заболеваниях и развитии опухолей).Последствия этой, так называемой акцидентальной (т.е.
случайной) инволюции тимуса полностью устраняются регенерацией за счет размножениявнутритимусных резервных клеток-предшественников (при этом образуются в основном γδТ-клетки), а затем — за счет размножения и развитияклеток-предшественников, мигрирующих из костного мозга.Важная особенность тимуса — его возрастная инволюция (рис. 3.63).Максимальный относительный вес тимуса выявляют в возрасте 1 года, амаксимальный абсолютный вес — в возрасте, предшествующем и сопутствующем половому созреванию (12–14 лет). Затем происходит неуклонноеснижение веса тимуса.
Ежегодно в молодости теряется около 3%, в болеепожилом возрасте — 1% активной ткани тимуса. Инволюция затрагивает впервую очередь корковый слой (с 13–15 лет).Значительно уменьшается численность тимоцитов и секреторная активность эпителиальных клеток тимуса. Их способность размножаться в клеточной культуре утрачивается еще раньше — вскоре после рождения.В возрасте 23–25 лет инволюция затрагивает мозговой слой тимуса. При этомуменьшается число тимоцитов, эмигрирующих из тимуса в течение суток,и снижается концентрация гормонов тимуса. При сниженной функциональной активности эпителиальных клеток тимуса их жизнеспособностьсохраняется долго, но затем происходит постепенная потеря эпителиаль-358Глава 3.
Адаптивный иммунитетВес, г403020Соединительнаяетнтткань, жирКорар10Медуллау0Возраст 0510Месяцы1020304090ГодыРис. 3.63. Возрастная инволюция тимусаных клеток. Утрата лимфоидных и эпителиальных клеток восполняетсяразвитием жировой ткани. У пожилых людей (в возрасте 70 лет и более)тимус заполнен жировой тканью с вкраплением островков со свойственнойдля нормального тимуса морфологией. Нарушается кортикомедуллярнаяструктура органа, ослабляется функция кортикомедуллярного барьера, чтоприводит к миграции в кору тимуса нехарактерных для нее клеток, преждевсего В-лимфоцитов, образующих фолликулы. В местах массовой гибеликлеток стромы тимуса формируются кисты.Несмотря на выраженную атрофию, тимус полностью не утрачиваетсвоих функций, что выражается в продолжающейся на очень низком уровнеэмиграции клеток, содержащих эксцизионные кольца, и секреции гормонов тимуса.
Расчеты, основанные на экстраполяции темпов инволюции,показывают, что полная утрата структур и функций тимуса теоретическидолжна произойти к возрасту 120 лет. Считают, что возрастная инволюциятимуса служит основой старения иммунной системы в целом.3.4.1.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
