А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 78
Текст из файла (страница 78)
Уже вкостном мозгу значительная часть новообразованных В-клеток распознаетаутоантигены. Однако незрелые В-клетки не активируются при связывании их BCR с антигеном. Распознавание аутоантигенов служит сигналом к «редактированию» генов BCR. Этот процесс заключается в повторной перестройке V-генов с вовлечением сегментов, не задействованных308Глава 3. Адаптивный иммунитетНезрелая В:клеткареагирует с аутоантигеномНезрелая В:клеткане реагирует саутоантигеномНормаль:ноеразвитиерастворимымИндукцияанергииIgMIgDФункциональнополноценнаяВ:клетка спреобладаниемIgM над IgDАнергичнаяВ:клетка свысокойэкспрессией IgDсвязанным с клеткамиРедактиро:ваниеV:геновBCRЕсли ауторе:активностьутрачена,продожаетсянормальноеразвитиеЕсли послередактированияВ:клеткасохраняетаутореактив:ность, онаФункционально подвергаетсяполноценнаяапоптозуВ:клеткаРис.
3.40. Отрицательная селекция В-лимфоцитов в костном мозгу: реакции незрелых В-клеток на распознавание аутоантигенов — индукция анергии, редактирование V-генов и апоптозв предыдущей реаранжировке. При успешном редактировании В-клеткатеряет аутореактивность. Если же этого не происходит, клетки выбраковываются путем апоптоза или подвергается очередным этапам селекции впериферическом отделе иммунной системы (рис.
3.40).Переходные фазы развития и селекция В-клетокВ-клетки эмигрируют на периферию, полностью не завершив своего развития. Переходные стадии развития, которые они проходят на периферии,обозначают Т1, Т2 и Т3 (от англ. Transient). Фенотип В-клеток на стадии Т1 —IgM hi IgD-/ lo CD23 - CD21lo CD24hi (молекула CD24 показывает, что клетканедавно покинула костный мозг). T1 В-клетки получают через BCR-сигнал, обеспечивающий их выживание, по-видимому, без участия антигенов(положительная селекция) (табл. 3.11).Затем В-клетки переходят на стадии Т2 и Т3, характеризующиеся фенотипом IgMhi IgDhi CD21int СD23+ (int — промежуточная экспрессия) и IgMlo IgDhiCD21int СD23+.
На этих этапах выживаемость клеток и их пролиферацию регулирует комбинация сигналов, поступающих через BCR (теперь уже под действиемантигенов) и рецепторов для BAFF — BAFF-R, TAC-1, BCMA. Активирующиесигналы через BCR и BAFF приводят к экспрессии транскрипционных факторов NFκB, (классический и альтернативный факторы, имеющие состав, соответственно, p50RelA и p52RelB). Взаимодействие этих факторов играет важнуюроль в поддержании жизнеспособности В-клеток. Особенность Т2 В-клеток —3093.3. Лимфоидные клеткиТаблица 3.11. Селекция клонов лимфоцитов в процессе развитияТипселекцииОбъектселекцииКлетки,Локализация Содержание НазначениеосуществляющиепроцессапроцессапроцессаселекциюСелекция В-лимфоцитовПоложи- Незрелыетельная В-клетки,селекция стадия Т1Клетки стромыкостного мозгаКостныймозг, селезенка, лимфоузлыСигналчерезВ-клеточный рецептор, обеспечивающийвыживаемостьВыходнезрелыхклеток впериферический пулВ-лимфоцитовОтрица- Незрелыетельная В-клетки,селекция стадия Т2Осуществляетсябез участиядополнительных клетокКостныймозг, селезенка, лимфоузлыДефицитрецепцииBAFF приответе нааутоантигенЭлиминацияаутоспецифическихВ-клетокВыживаюти пролиферируютклетки,правильноперестроившиеVβ-ген TCRВыбраковкаклеток сдефектнымгеном Vβ.Подготовкак перестройке гена VαСелекция Т-лимфоцитовβ-Селек- DN3-тимоцияциты (дважды отрицательныеCD44 CD25+тимоциты)Осуществляется Субкапсубез участиялярныйдополнительслой тимусаных клетокПоложи- Дваждытельная положиселекция тельныетимоцитыКортикальныеэпителиальныеклетки тимусаКора тимуса Выживаютклетки,способныераспознавать молекулы MHCУдалениеклеток,не способных распознаватьпептидыв составемолекулMHC (до90%)Отрица- Дваждытельная положиселекция тельные/моноположительныетимоцитыДендритныеклетки, медуллярные эпителиальные клетки тимусаКортикомедуллярная зона,мозговойслой тимусаВыбраковкапотенциально аутоагрессивныхТ-клеток (до5% от числанезрелыхтимоцитов)Погибаютклетки,распознающие аутологичныепептидыс высокойстепеньюсродства310Глава 3.
Адаптивный иммунитетнизкая экспрессия рецепторов для BAFF. В результате В-клетки, связавшиеантиген, не получают дополнительного сигнала через BAFF-рецепторы иподвергаются апоптозу. Поскольку на этом этапе развития в лимфоидныхорганах В-клетки реагируют исключительно с аутоантигенами, гибнут преимущественно В-лимфоциты аутореактивных клонов. Описанный механизмпредставляет периферический этап отрицательной селекции клонов В-клеток.Усиленная экспрессия рецепторов для BAFF на стадии Т2 В-клеток приводитк индукции аутоиммунных процессов.
Установлено, что наряду с механизмомапоптотической элиминации аутоспецифических В-клеток срабатывает менеерадикальный механизм индукции анергии (т.е. неотвечаемости) аутореактивных В-лимфоцитов. Обычно срок жизни таких клеток укорачивается, иони в конечном счете элиминируются в процессе естественного обновленияпопуляции В-клеток. Несмотря на «щадящий» режим селекции, на этом этапесохраняется лишь 10–30% В-клеток, вышедших из костного мозга, общие жепотери В-клеток в процессе их развития превышают 95%. Экспрессия хемокинового рецептора CXCR5 позволяет выжившим клеткам мигрировать вфолликулы по градиенту хемокина CXCL13 (BLC).После завершения переходной стадии развития В-клеток на их поверхности устанавливается нормальная экспрессия рецепторов для BAFF/APRILи в ответ на связывание BCR с антигеном они не гибнут, а активируютсяи пролиферируют (см. раздел 3.5.2). Выжившие клетки представляют собойзрелые наивные В-лимфоциты, в совокупности образующие антигенраспознающий репертуар В-лимфоцитов, необходимый для обеспечения развитиягуморального адаптивного иммунного ответа.3.3.1.3.
Субпопуляции В-лимфоцитовПод субпопуляциями понимают разновидности клеток определенноготипа, характеризующиеся наличием устойчивых различий по функциям и связанным с ними молекулярным маркерам. Выделяют 3 основныесубпопуляции В-клеток (табл. 3.12, рис. 3.41). Одна из них рассмотренавыше — В2-клетки (иногда их называют обычными В-клетками), локализующиеся преимущественно в селезенке, костном мозгу, лимфоузлах,пейеровых бляшках и отдельных фолликулах лимфоидной ткани кишечника. Гистологическая единица, являющаяся местом сосредоточенияВ2-клеток — лимфоидный фолликул.
Эти клетки составляют подавляющеебольшинство циркулирующих В-лимфоцитов и играют основную роль вгуморальном иммунном ответе. Две другие субпопуляции — В1- и В-клеткимаргинальной зоны (MZВ-клетки). Большинство данных о различных субпопуляциях В-лимфоцитов получено на мышах. Сведения о субпопуляцияхВ-клеток человека крайне скудны.В1-клетки локализуются преимущественно в серозных полостях —брюшной и плевральной. Небольшое количество В1-лимфоцитов, преимущественно клетки, секретирующие антитела, выявляют в селезенке, где наих долю приходится 1–5% от числа В-клеток. Некоторые В1-клетки мигрируют (через сальник) в слизистую оболочку кишечника и брыжеечныелимфоузлы (до 50% IgA-продуцентов в лимфоидной ткани кишечника —В1-клетки).
В лимфатических узлах у мыши они отсутствуют. Выделяют2 субпопуляции В1-клеток. Основной дифференциальный признак приМало мутацийПерестроены,Костный мозгесть N-вставки,активный гипермутационныйпроцессВMZВ2 (обычные)Костный мозгПечень плода,частично костный мозгЕсть N-вставки,могут быть мутации (но значительно меньше,чем в В2)В1bПечень плодаПроисхождениеБез следов мутаций и N-вставокОсобенностиV-геновиммуноглобулиновВ1аСубпопуляцияТаблица 3.12.
Субпопуляции В-лимфоцитовIgM, (IgD — +/-),CD38IgM, IgD, CD45IgM, IgD, CD5,CD45МаркерыВ-зоны вторичIgM, IgD, CD23,ных лимфоидных CD45, CXCR5органов; рециркуляция, костный мозгМаргинальнаязона селезенкиТо жеБрюшная и другие серозныеполости; частично — селезенка,lamina propriaкишечника, единичные клетки вкостном мозгуЛокализация13 нед21 недНет данныхОчень медленныйОборот(T1/2 восстановления пула)Адаптивныеантитела (IgM,IgG, IgA, IgE)Антитела к бактериальнымполисахаридам,поступающим изкровиТо жеАнтитела к бактериальнымполи- и липополисахаридам, атакже к другимтимуснезависимым антигенам,аутоантитела(IgM, IgA; редкоIgG3)Продуцируемыеантитела3.3. Лимфоидные клетки311312Глава 3.
Адаптивный иммунитетПредшест:венникВ:клетокЕ2А,EBF,Pax5,SoxEts:1B1:клеткаB:клеткамаргиналь:ной зоны(MZB)M>GВ2(обычная В):клеткаИзотипыиммуноглобу:линовДополнит.маркерыОбычно IgM(M >> G)Перестройкагенов lgмеханизмыИспользуетсяогранич. числоV:сегментовМногообразиечастичноограниченоИспользуются всепути генерацииразнообразияN:вставкиМало или нетЕстьМногоСоматическиймутагенезОтсутсвует?ЕстьСинтез антителСпонтанныйИндуцированныйИндуцированныйЛокализацияВ серозныхполостяхВ маргинальныхзонах (MZ)селезенкиВо вторичныхлимфоидныхорганах, кровиОбновлениеСамопод:держаниеЗамещениеновообразованнымиклеткамиДлительныйсрок жизниПамять+/:?+CD5 (на В1а),CD11blgM/lgD, lgG, lgA,lgE (G > M)CD23Рис. 3.41.
Характеристика субпопуляций В-клетокэтом — экспрессия мембранной молекулы СD5 (известной как один из маркеров Т-клеток). В1а-клетки одновременно несут на поверхности молекулыIgM и CD5. CD5 отсутствует на всех остальных В-лимфоцитах, в том числена В1b-клетках, в остальном очень схожих с В1а-клетками. Для В1-клетокхарактерен «активированный фенотип», что проявляется в экспрессии наих поверхности костимулирующих молекул СD80 и СD86.
Это свойствообеспечивает способность В1-лимфоцитов выполнять функции АПК.B1а- и B1b-клетки экспрессируют BCR, содержащий мембранную формуIgM. Известны исключения: описано переключение IgM на IgA в lamina propriaкишечника. Перестроенные V-гены мембранного IgM В1а-клеток не содержатN-вставок (т.е. в их перестройке не участвует фермент TdT). РазнообразиеV-генов В1-клеток существенно ниже, чем у В2-клеток. Это связано с различиями в условиях развития: В1а-клетки в онтогенезе появляются раньшедругих субпопуляций — еще до рождения. Они развиваются в печени плодапри участии IL-5 и IL-10 из клеток-предшественников, отличных от таковыху обычных В-клеток. Еще в эмбриональном периоде В1-клетки мигрируют3.3.
Лимфоидные клетки313в серозные полости, где они существуют в течение всей жизни организма.В1-клетки способны к самоподдержанию путем очень медленной пролиферации, восполняющей убыль клеток, погибающих по механизму апоптоза.В1b-клетки также развиваются в печени эмбрионов, а после рождения —в костном мозгу из других клеток-предшественников. B1b-лимфоциты расселяются на периферии несколько позже В1а-клеток — непосредственноперед рождением и сразу после него. При перестройке V-генов в B1b-клеткахформируется некоторое количество N-вставок. B1b-клетки также мигрируютв серозные полости и сохраняются там путем самоподдержания.Обе разновидности В1-клеток могут дифференцироваться в антителообразующие клетки без стимуляции антигеном.
При этом они секретируютпреимущественно IgM-антитела (в кишечнике — также IgA). Большинствоэтих антител специфично к собственным белкам организма (ДНК, гистонам,коллагену, компонентам цитоскелета, антигенам групп крови и т.д.); многиеиз них полиспецифичны, т.е. способны взаимодействовать с несколькими антигенами, в том числе аутологичными. Эти антитела имеют низкоесродство (аффинность) к антигенам, включая аутоантигены, и не способны вызвать повреждение тканей. Примерно половина сывороточного IgMсекретируется В1-клетками.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
