А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 74
Текст из файла (страница 74)
Взаимодействие HLA-DM с MHC-II катализирует высвобождение CLIP, в результате чего пептидсвязывающая полость MHC становитсядоступной для встраивания других пептидов. У мышей с мутациями генаHLA-DM этот процесс не осуществляется, в результате чего все молекулыMHC-II содержат один и тот же пептид — CLIP. После слияния эндосом с везикулами поздняя эндосома перемещается к поверхности клетки.2933.2. АнтигеныМембранная молекула МНСкласса II c встроеннымпептидомЭндоцитозКлеточная мембранаВ молекуле MHC:IICLIP замещается напептид экзогенногобелка при участииHLA:DMРанняяэндосомаМIICПоздняяэндосомаАппаратГольджиCлияние МIIC:гранулыи поздней эндосомыИнвариантная цепьα:Цепьβ:ЦепьЭндоплазматическийретикулумРис. 3.33. Процессинг молекул главного комплекса гистосовместимости класса II ивнеклеточных пептидов.
Белки и пептиды отмечены краснымПроисходит экзоцитоз ее содержимого. При этом мембрана везикулы сливается с мембраной клетки, в результате чего молекулы MHC-II, несущиепептид, оказываются на поверхности клетки (рис. 3.33).Еще недавно считали, что два описанных пути процессинга антигенов иих встраивания в молекулы MHC автономны и изолированы друг от друга,в результате чего пептидные фрагменты внутриклеточных белков могутпопасть только в состав молекул MHC-I, а пептиды экзогенного происхождения — только в состав молекул MHC-II. Поэтому было неясно, какпроисходит запуск цитотоксического иммунного ответа на внеклеточныепатогены с участием молекул MHC-I. Ответом на этот вопрос послужилоописание перекрестной презентации.
Этот процесс заключается в том, чтобелки, поступившие из внеклеточной среды в эндосомы, могут проникнутьв цитозоль (где они расщепляются в протеасомах, а пептиды транспортируются в эндоплазмтический ретиклум) или непосредственно доставляютсяв эндоплазматический ретикулум по механизму ретроградного транспорта.В ретикулуме пептидные фрагменты этих экзогенных белков встраиваютсяв молекулы MHC-I и затем транспортируются на мембрану. Кроме того,допускают возможность реализации других механизмов, например, проникновения внеклеточных белков в цитозоль, минуя эндосомы. Возможнотакже расщепление попавших в эндосомы белков до пептидов с участиемсвязанных с эндосомами протеасом. Образуемые при этом пептиды встраиваются в молекулы MHC-I.294Глава 3. Адаптивный иммунитетРассматривая встраивание пептидов в молекулы MHC, предполагалось,что эти фрагменты будут выполнять роль антигенных эпитопов, и сампроцесс предназначен для формирования лигандов для ТCR.
Однако привстраивании пептидов в молекулы MHC отсутствует какая-либо предпочтительность в отношении антигенных пептидов. О том же свидетельствуют результаты исследования пептидов, извлекаемых из состава мембранных молекул MHC при закислении среды. Оказалось, что из молекулMHC-II элюируются в основном (до 90%) собственные белки клетки.Остальные 10% — внеклеточные белки, происходящие из межклеточнойжидкости и окружающих клеток.
Даже при инфекционном поражениина долю чужеродных пептидов приходится не более 0,1% от общего числавыделенных из мембранных молекул MHC пептидов. Таким образом, изпримерно 100 000 молекул MHC, присутствующих на поверхности клетки,чужеродный эпитоп будет входить в состав всего лишь 100 молекул.Описанные процессы встраивания фрагментов внутриклеточных и внеклеточных белков в молекулы MHC отражают важные для клетки процессы,назначение которых пока непонятно. Всем клеткам организма зачем-то нужнопредставлять на своей поверхности фрагменты собственных белков, а АПК —еще и фрагменты белков из их окружения. Очевидно, иммунная системалишь воспользовалась готовым механизмом для формирования антигенныхструктур, распознаваемых Т-клетками, и запуска иммунных процессов.Выше говорилось исключительно о встраивании в молекулы MHC пептидных фрагментов антигенов.
Однако известно, что аналогичным образомлипидные эпитопы могут встраиваться в MHC-подобные молекулы семейства CD1. Полость молекулы CD1 обладает высоким сродством к липидам(10-7–10-8 М). Встраивание липида происходит в эндоплазматическом ретикулуме по схеме, аналогичной таковой при встраивании пептидов в молекулы MHC-I и с участием тех же шаперонов. В обновлении мембранныхмолекул, несущих антигенный липид, важную роль играет рециклинг (повторное использование) мембранных комплексов. CD1 поглощаются клеткойи проходят путь, аналогичный таковому при формировании комплексовмолекул MHC-II с пептидами.Отдельно следует упомянуть о презентации гликолипидных молекулNKT-клеткам, осуществляемой с помощью неклассической MHC-I-подобноймолекулы CD1d. CD1d синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме итам же связывает гликолипиды.
Доставка гликолипидов в эндоплазматический ретикулум происходит с участием белкового переносчика липидов —фактора MTР (Мicrosomal transfer protein). Нагруженная молекула CD1d транспортируется на поверхность АПК, а затем в процессе эндоцитоза попадает впозднюю эндосому. Здесь молекулы CD1d с помощью белковых переносчиковлипидов сапозина (Saps) и Gm2-активатора могут нагружаться содержащимися в эндосоме гликолипидами и снова транспортироваться на поверхность клетки. Поглощение экзогенных гликолипидов происходит с помощьюлипопротеинового рецептора. Затем эти гликолипиды доставляются в эндосому, где они могут вытеснять из комплекса с CD1d эндогенные лиганды.В настоящее время нет данных о встраивании в молекулы MHC или вродственные им молекулы олигосахаридов.
Вероятно, углеводные эпитопыне презентируются Т-клеткам. Именно поэтому полисахариды выступают3.2. Антигены295в качестве ТН-антигенов, а тимусзависимые свойства приобретают тольков комплексе с белками, т.е. в форме гликопротеинов.3.2.2.3. Особенности распознавания антигенных лигандов рецепторнымикомплексами Т-клетокИз сказанного выше следует, что антигенные пептиды, распознаваемые Т-клетками, не существуют в свободном виде, а формируются врезультате процессинга нативных молекул в АПК. Поскольку продуктыгенов MHC — трансмембранные молекулы, Т-клетки распознают антигенытолько в мембраносвязанной форме. Чтобы яснее представить процесс распознавания комплексов MHC–пептид, необходимо вспомнить структуруTCR. Антигенраспознающий участок TCR (αβ) формируют V-домены α- иβ-цепей. Эти домены содержат по 3 гипервариабельных участка, из которыхCDR3 обладает наибольшим разнообразием.
С TCR связаны корецепторыCD4 и CD8. Эти молекулы инвариантны и обладают сродством к молекуламMHC, соответственно классов II и I.Использование для характеристики Т-клеточных антигенов тех характеристик, которые рассматривали ранее как условия проявления антигенности молекул в отношении В-лимфоцитов: чужеродности, специфичностии иммуногенности (см. раздел 3.2) позволяет более четко представить различия в механизмах распознавания антигена В- и Т-лимфоцитами.
Эпитоп,распознаваемый Т-клетками, включает 2 составляющие — собственно пептид, встроенный в молекулу MHC (вариабельная часть антигена) и прилегающие к пептиду части молекулы MHC (они сами по себе константны, ноих конформация изменяется при взаимодействии с пептидом). Таким образом, антиген, распознаваемый TCR, не является ни чисто чужеродным, нисобственным. Р. Цинкернагель и П. Догерти обозначили этот антиген как«измененное свое».
Таким образом, антигены, распознаваемые Т-клетками,существенно отличаются от распознаваемых В-лимфоцитами. Установлено,что решающий вклад в распознавание TCR пептидной части антигенавносит гипервариабельный участок CDR3, тогда как менее вариабельныеучастки CDR1 и CDR2 распознают прилегающие участки молекул MHC.При этом α-цепь TCR контактирует с N-концевой, а β-цепь — с С-концевойчастью молекул MHC.
Наконец, корецепторы CD4 и CD8 взаимодействуютс инвариантными участками молекул MHC: CD4 — с доменом β2 молекулыMHC-II, CD8 — с доменом α3 молекулы MHC-I.Специфичность распознаваемого Т-клеткой эпитопа обусловлена, такимобразом, не только пептидом, но и — пусть в меньшей степени — молекулойMHC. В отличие от распознаваемых BCR эпитопов, представляющих частьнативной молекулы антигена, Т-клеточные эпитопы в комплексе с молекулами MHC, как правило, не сохраняют нативную конформацию. Состав этихпептидов зависит от точек приложения протеаз-катепсинов, расщепляющихмолекулу белка, и от способности пептида встроиться в антигенсвязывающую полость молекулы MHC.
Т-клеточные пептиды не могут быть конформационными — они всегда линейные. Их специфичность определяется первичной структурой (последовательностью аминокислот), характером укладкипептида в полости и возможностью формирования вторичной структуры —α-цепи. Протяженность эпитопов, распознаваемых TCR, соответствует длине296Глава 3. Адаптивный иммунитетпептидов, презентируемых в составе молекул MHC. Именно поэтому дляантигенов, распознаваемых CD4+ Т-клетками, которые распознают пептидыв составе молекул MHC-II, длина эпитопов несколько больше, чем для антигенов, распознаваемых CD8+ Т-клетками в составе MHC-I.Таким образом, принципы формирования специфичности эпитопов,распознаваемых Т- и В-клетками, различны. Именно поэтому их картирование в одних и тех же молекулах показывает, что эпитопы для В- иТ-клеток почти не перекрываются.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
