А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 73
Текст из файла (страница 73)
Они обладают сходной доменной структурой (доменыα1, α2 и α3). CD1 — трансмембранные белки, связанные с молекулой β2 -микроглобулина. Молекулярная масса белковой части CD1-комплекса — 33 кДа.Домены α1 и α2 образуют антигенсвязывающую полость, закрытую с обоихконцов (как и в молекулах MHC-I). Ее вместимость несколько больше, чемв молекулах MHC-I. CD1 связывает бактериальные и аутологичные липиды (диацилглицерол, миколевую кислоту и т.д.) и липопептиды.
От другихмолекул CD1 по ряду свойств отличается CD1d. Эта молекула связываетаутологчиные гликолипиды. Ее наиболее известный лиганд — α-галактозилцерамид. Молекулы CD1a, CD1b и CD1c экспрессируются на поверхности дендритных клеток, моноцитов и макрофагов, причем у человека CD1cслужит маркером всей популяции дендритных клеток, а CD1а — клетокЛангерганса. CD1d в малом количестве экспрессируется на дендритныхклетках (кроме клеток Лангерганса), моноцитах и макрофагах.3.2.2.2. Процессинг антигена для Т-клетокКак уже упоминалось выше, продукты генов MHC в силу своей чрезвычайно высокой вариабельности в пределах популяции обусловливаютотторжение пересаживаемых тканей. Долгое время эти молекулы изучалипреимущественно в контексте трансплантологии, что определило их обозначение как генов и антигенов гистосовместимости.
Однако пересадкатканей — искусственная процедура, практически не имеющая аналогов вестественных условиях (наиболее близкая аналогия — развивающийся плод2893.2. Антигенымлекопитающих — скорее служит примером противостояния отторжениюнесовместимых тканей). Поэтому вскоре после описания генов MHC и ихпродуктов возник вопрос об их функциях. Их биологическое назначениебыло осмыслено в 70-х годах XX века в уже упоминавшихся исследованияхР. Цинкернагеля (R. Zinkernagel) и П.
Догерти (Р. Dogherty), которые показали, что Т-клетки распознают «измененное свое» — фрагмент антигена,встраивающийся в состав молекулы MHC, вместе с модифицированнойэтим пептидом молекулой MHC (Нобелевская премия 1996 г.). Таким образом, антиген распознается Т-клеткой только при встраивании его фрагментов в состав молекул MHC, которые при этом выступают не только в роликаркаса, несущего пептид, но и в качестве распознаваемого лиганда. Тольков таком виде антиген может быть распознан Т-лимфоцитами.
ПосколькуТ-клетки участвуют как в индукции иммунного ответа, так и в его регуляции и осуществлении ряда эффекторных функций, презентация антигенного пептида Т-лимфоцитам может рассматриваться как одно из ключевыхсобытий иммунного ответа. Это определяет исключительную важностьпроцесса встраивания пептида в молекулы МНС.Молекулы MHC, не содержащие пептида, встроенного в антигенсвязывающую полость, нестабильны. На поверхности клеток присутствуютмолекулы MHC, содержащие в своем составе пептиды. Таким образом,встроенный в молекулу MHC пептид следует рассматривать как ее интегральную часть. В каждой клетке в составе молекул MHC презентируютсятысячи разных пептидов, что еще больше увеличивает вариабельность рассматриваемых молекул.В структуре антигенсвязывающей полости молекул MHC-I и MHC-IIимеются некоторые особенности (табл.
3.9). В MHC-I полость замкнута, т.е.ограничена не только с боков, но и с концов. В результате размер пептида,способного встроиться в нее, строго ограничен 8–10 аминокислотнымиостатками (чаще всего — 9). В отдельных случаях, если размеры пептидапревышают указанные значения, он «выпирает» из щели, формируя арку.В MHC-II полость ограничена только с боков и имеет открытые концы.Поэтому размер встраивающихся в нее пептидов может варьировать в широких пределах — от 12 до 25 аминокислотных остатков; концы пептида могутвыступать за пределы полости.Таблица 3.9. Характеристика антигенсвязывающих полостей антигенпрезентирующих молекулПараметрДомены, формирующиеполостьВстраиваемый олигомерЧисло аминокислотныхостатков в пептидеТип полостиЧисло (типичная локализация) «якорных» остатковMHC класса IMHC класса IICD1α1 и α2α1 и β1α1 и α2ПептидПептидЛипидыи гликолипиды8–1012–25–ЗакрытаяОткрытаяЗакрытая2(позиции 2/6, 9)Разное (2–4)2290Глава 3.
Адаптивный иммунитетКомплекс пептида с молекулойМНС класса I+,NH3COOМолекула MHC класса IКомплекс пептида с молекулойМНС класса IIМолекула MHC класса IIРис. 3.31. Схема расположения пептида в молекулах главного комплекса гистосовместимости. На схеме в пептидсвязывающую щель «встроены» пептиды.Аминокислотные остатки изображены в виде разноцветных квадратов; пятиугольниками отмечены заякоренные остаткиВ молекулах MHC-I и MHC-II пептид закрепляется в полости путемзаякоривания в ее дно (рис. 3.31). В молекулах MHC-I заякоривание осуществляется в двух «карманах» дна пептидсвязывающей полости. Одиниз этих карманов обычно связан с С-концевым остатком дна полости,расположение второго варьирует в зависимости от аллельного варианта молекулы (обычно он соответствует 9 позиции).
В MHC-II пептидзаякорен в нескольких (обычно четырех) карманах в разных участкахдна полости (в типичных случаях — на уровне остатков 1, 4, 6 и 9;см. рис. 3.31). Процессы встраивания пептидов в состав молекул MHCизучены к настоящему времени достаточно детально. Для молекул MHC-Iи MHC-II принципиально различны как источники пептидов, так имеханизмы их встраивания.В молекулы MHC-I встраиваются пептиды — образующиеся в цитоплазмеклетки в процессе естественной деградации цитоплазматических белков вспециальных образованиях (протеасомах). Протеасомы — надмолекулярныеструктуры с константой седиментации 20S (молекулярная масса — 1500 кДа).Они сформированы наружным и внутренним кольцами, каждое из которыхобразовано семью субъединицами — α (наружное кольцо) и β (внутреннее кольцо).
Три β-субъединицы — β1, β2 и β5 обладают протеолитическойактивностью и участвуют в расщеплении белков цитозоля. Под влиянием2913.2. АнтигеныIFNγ (образуется при иммунных процессах NKT-, NK- и Th1-клетками)синтезируются цепи iβ1 (LMP2), iβ2 (MECL1) и iβ5 (LMP-7), замещающиесоответствующие протеолитические субъединицы. Обновленную протеасому называют иммунопротеасомой. Смысл замены субъединиц состоит вусилении хемотриписно- и трипсиноподобной активности и ослаблении каспазоподобной активности протеасомы, что приводит к повышению эффективности образования пептидов с основными и гидрофобными С-концами(именно они встраиваются в молекулы MHC-I) и уменьшению доли пептидовс кислыми С-концами (не встраиваются в MHC-I).Образовавшиеся пептиды транспортируются из цитополазмы в эндоплазматический ретикулум, в котором на рибосомах синтезируются полипептидные цепи молекулы MHC-I — α-цепь и β2 -микроглобулин.
Транспортпептидов происходит с участием транспортных систем ТАР (Transporter associated with antigen processing), кодируемых MHC-генами ТАР1 и ТАР2. α-Цепьмолекул класса I сразу после синтеза и встраивания в мембрану эндоплазматического ретикулума соединяется с β2 -микроглобулином. Однако,как уже упоминалось, молекулы MHC, не содержащие пептид, нестабильны. Их конформация стабилизируется временно с помощью специальныхмолекул — шаперонов (в данном случае — калнексина и калретикулина).Доставленные в эндоплазматический ретикулум пептиды при контактес молекулами MHC-I встраиваются в их полость, после чего молекулышаперонов отделяются от готовой и стабилизированной молекулы класса I.В составе мембран эндоплазматического ретикулума молекулы класса Iперемещаются сначала в аппарат Гольджи, а затем при помощи секреторныхвезикул — на поверхность клетки. В результате на клеточной поверхностиМембранная молекула МНСкласса I c встроеннымпептидомКлеточная мембранаАппаратГольджиТранспортерТАР1/ТАР2ПолиубиквинКалнексинН:цепь МНС:IПротеасомаПептидные Эндоплазматическийфрагментыретикулумβ2:микро:глобулинЦитоплазматическийбелокРис.
3.32. Процессинг молекул главного комплекса гистосовместимости класса I ицитоплазматических пептидов. Белки и пептиды отмечены красным292Глава 3. Адаптивный иммунитетоказываются молекулы MHC-I, содержащие различные фрагменты внутриклеточных белков (рис. 3.32).Пептиды, презентируемые в составе молекул MHC-II, имеют внеклеточное происхождение. Дендритные и другие АПК поглощают экзогенныемолекулы в процессе эндоцитоза. Выделяют 4 разновидности эндоцитоза:– фагоцитоз;– макропиноцитоз;– клатринопосредованный эндоцитоз;– кавеолоопосредованный эндоцитоз.Фагоцитарный механизм относительно слабо используется любыми АПК,кроме моноцитов/макрофагов, для которых этот путь интернализации является основным.
Макропиноцитоз широко распространен при интернализации экзогенных веществ макрофагами и незрелыми дендритными клетками.Клатринзависимый механизм чаще всего бывает задействован при поглощении иммунных комплексов и других формах рецепторного эндоцитоза(одинаково выражен у незрелых и зрелых дендритных клеток). Кавеолозависимый эндоцитоз происходит несколько реже. Среди рецепторов, усиливающих эндоцитоз, наиболее важную роль (особенно для дендритных клеток)играет лектиновый рецептор DEC-205. В результате эндоцитоза формируютсяранние эндосомы, содержащие интернализованные белки из межклеточногопространства. Некоторые ранние эндосомы возвращаются на наружную мембрану со сроком полужизни 1–2 мин. Около 25% эндосом транспортируетсявглубь клетки и сливается с секреторными везикулами, формирующимисяиз эндоплазматического ретикулума и содержащими встроенные в мембранумолекулы MHC-II.
В эндосомы может проникать также содержимое цитозоля (по механизму аутофагии), что приводит к презентации фрагментовцитоплазматических белков в составе молекул MHC-II. Структуру еще несвязавших пептид молекул MHC-II стабилизирует полипептидная цепь Ii(от англ. — Invariant сhain), заполняющая антигенсвязывающую полость ипримыкающая к боковой поверхности цепей молекулы класса II. Участоквнутриклеточного пространства, в котором происходят описываемые процессы, называют MIIC (MHC class II compartment).При перемещении в глубь клетки внутренняя среда эндосом закисляется, что способствует активации содержащихся в них протеаз — катепсиновL и S. С такой закисленной эндосомой сливаются везикулы, содержащиемолекулы MHC-II.
Катепсины расщепляют белки, содержащиеся в эндосоме, с образованием пептидов. Одновременно они расщепляют Ii-цепь такимобразом, что в составе молекулы класса II остается только фрагмент Ii-цепи,встроенный в пептидсвязывающую полость. Этот пептид обозначают какCLIP (Class II associated invariant chain peptide). Пептиды, образующиеся изэкзогенных белков, вытесняют CLIP из полости. В этом процессе задействована молекула HLA-DM (продукт гена MHC класса II), присутствующаяв везикуле.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
