А.А. Ярилин - Иммунология (1112185), страница 75
Текст из файла (страница 75)
Как и в случае В-клеточных эпитопов,существует явление доминантности Т-клеточных эпитопов: одни из нихиндуцируют более выраженный ответ, чем другие. Хотя не все механизмыиммунодоминатности выяснены, очевидно, что наибольшую роль при этомиграет степень сродства различных участков молекулы, вырезаемых катепсинами, к антигенсвязывающим полостям молекул МНС, присутствующихна клетках данного организма.
Для теоретического предсказания локализации Т-клеточных эпитопов (это важно для конструирования синтетическихвакцин) используют совсем другие принципы, чем для конструированияэпитопов, распознаваемых антителами и ВCR.Аффинность взаимодействия эпитопов с TCR значительно ниже, чемэпитопов с активными центрами антител.
Обычно аффинность TCRимеет порядок 10 -5–10 -6 М. Вовлечение в реакцию корецепторов позволяетповысить аффинность взаимодействия на 2 порядка. Но даже величина10-7–10-8 M слишком мала для запуска сигнала, необходимого для активации Т-клеток. Эта проблема решается с помощью дополнительных механизмов, связанных с формированием в зоне контакта АПК с Т-лимфоцитом специальной супрамолекулярной структуры — иммунного синапса(см. раздел 3.4.1.3).Сродство корецепторов CD4 и CD8 к молекулам MHC разных классов(соответственно, II и I) имеет важное значение для «разделения труда»Т-клеток, несущих эти корецепторы. CD4+ Т-клетки получают сигнал отАПК и отвечают на внеклеточные антигены, т.е.
на молекулы, локализованные вне клеток или в эндосомах. CD4+ Т-клетки участвуют в защитеот таких патогенов. Активирующий сигнал эти лимфоциты получаютот дендритных клеток, представляющих им антиген в составе молекулMHC-II. В связи с выполняемыми ими функциями, CD4+ Т-клетки называютТ-хелперами. CD8+ Т-клетки, распознавая внутриклеточные белки, презентируемые в составе молекул MHC-I, участвуют в защите от внутриклеточных патогенов.
Основная функция CD8+ Т-клеток — цитолиз (убийство, киллинг) инфицированных клеток. Выполнение этой функции CD8+Т-клетками облегчается тем, что молекулы MHC-I присутствуют на всехядросодержащих клетках организма. CD8+ Т-клетки называют цитотоксическими Т-лимфоцитами, или Т-киллерами.Иммуногенность Т-клеточных антигенов зависит от структуры исходной белковой молекулы.
Прежде всего она должна быть чувствительна кдействию внутриклеточных протеаз (иначе из нее не будут выщеплятьсяпептиды, встраивающиеся в молекулу MHC). Второе условие иммуногенности Т-клеточных антигенов — способность пептида встраиваться вантигенсвязывающую полость молекулы MHC. Очевидно, это наиболееважное условие, поскольку через этот механизм реализуется генетический3.2. Антигены297контроль иммунного ответа. Он определяется генами MHC. Тонкие особенности структуры антигенсвязывающей полости молекул MHC определяютпредпочтение в связывании одних пептидов и невозможность связываниядругих. В первом случае формирующийся Т-клеточный антиген будетвысоко иммуногенным, во втором — он может вообще не обладать иммуногенностью.
Таким образом, MHC-генотип определяет эффективностьзащиты от патогенов, влияя на формирование Т-клеточных эпитопов.Когда рассматривали особенности иммуногенности В-клеточных антигенов(см. 3.2.1.2), упоминалось, что некоторые свойства, придающие молекулеиммуногенность, реализуются через вовлечение в гуморальный иммунныйответ Т-клеток. Действительно, поскольку антитела образуются клеткамиВ-ряда при участии Т-хелперов, на иммуногенность В-клеточных антигеновкосвенно влияет способность этих молекул активировать CD4+ Т-хелперы испособность эпитопов встраиваться в молекулы МНС класса II.Т-клеточные эпитопы обладают чрезвычайно широкой перекрестнойреактивностью, существенно превосходящей таковую для эпитопов, распознаваемых В-клетками.
Такая перекрестная реактивность в значительнойстепени определяется особенностями распознавнаия Т-клеточных эпитопов, в частности низкой аффинностью TCR к комплексу MHC–пептид.Вовлечение корецепторов влияет на уровень перекрестной реактивности.При распознавании с участием CD4 кросс-реактивность выше, чем с участием CD8. Перекрестная реактивность TCR играет важную роль при развитии и селекции Т-клеток: как будет показано далее, в тимусе выживаюттолько Т-лимфоциты, чьи клеточные рецепторы способны распознаватьс умеренной степенью сродства собственные молекулы MHC, несущиеаутологичные пептиды. После созревания Т-клетки должны распознавать«собственные» молекулы MHC, несущие чужеродные антигенные пептиды,что они и осуществляют на основе перекрестной реактивности.Важная особенность Т-клеточного распознавания проявляется в ситуации,когда объектом распознавания являются сами молекулы МНС, как это имеетместо при трансплантации чужеродных клеток и тканей, особенно аллогенных, т.е.
принадлежащих тому же виду, но генетически отличных. В этомслучае могут быть задействованы 2 механизма распознавания. С одной стороны, Т-клетки могут распознавать пептидные фрагменты донорских молекулMHC, в составе молекул MHC хозяина. Так распознаются продукты «слабых»генов гистосовместимости (т.е. не MHC) и частично — продукты MHC.
Другойвариант — «прямое» распознавание чужеродной молекулы MHC рецепторомТ-клетки. Детали этого распознавания не выяснены. По-видимому, чужеродная молекула MHC, независимо от специфичности презентируемого пептида,«рассматривается» рецептором Т-лимфоцита как «измененное свое».3.2.2.4. СуперантигеныОсобый вариант распознавания Т-клетками чужеродных молекул былоткрыт при изучении суперантигенов. Так называют продукты патогенов(экзотоксины, белковые компоненты вирусов), распознаваемые Т-лимфоцитами с помощью TCR, но без участия его активного центра. АПК презентируют суперантигены Т-клеткам, но не поглощают и не процессируют их.Суперантигены обладают сродством к молекулам MHC-II (но не MHC-I) и298Глава 3. Адаптивный иммунитетaбT:клеткаα2β2α2β2α1β1 CD4α1β1α1β1α2β2TCRПептидMHC IIСуперантигенα1β1α2β2Антигенпрезентирующая клеткаРис.
3.34. Стерические основы распознавания Т-клетками комплекса молекулыглавного комплекса гистосовместимости с антигенным пептидом и суперантигеновсвязываются с их «боковой» поверхностью. CD4+ Т-лимфоциты распознаютсуперантигены при помощи TCR, но во взаимодействие вовлекается участокV-домена β-цепи, не связывающий антиген (рис. 3.34). Например, стафилококковый экзотоксин — суперантиген SEB — связывается с одной стороныс α1-доменом молекулы MHC-II, а с другой — с β-цепью TCR, семейств Vβ7и Vβ8. В результате в реакцию на суперантигены вовлекаются не отдельныеклоны, а все Т-клетки, экспрессирующие TCR семейств, к которым обладаетсродством данный суперантиген.
Обычно доля вовлекаемых CD4+ Т-клетоксоставляет 20–30% от их общего числа. CD8+ Т-клетки при этом не активируются, поскольку их TCR не обладают сродством к молекулам MHC-II, скоторыми взаимодействует суперантиген. В результате массовой активацииТ-хелперов происходит неадекватный выброс цитокинов, а затем массоваягибель Т-клеток по механизму апоптоза. Делеция реагирующих клонов осуществляется в 3 стадии: острую (в течение 12–20 ч — апоптоз без делений),подострую (апоптоз после 3–5-дневной пролиферации) и хроническую(после длительной персистенции суперантигена). Это вносит свой вклад впатогенез соответствующих инфекционных заболеваний.3.3.
ЛИМФОИДНЫЕ КЛЕТКИЛимфоциты — ключевые клетки адаптивного иммунитета. Они несутантигенраспознающие рецепторы и выполняют основные эффекторныеи регуляторные функции. Лишь естественные киллеры, или NK-клетки,не способны распознавать индивидуальные антигены и относятся к клеткамврожденного иммунитета, занимая в нем обособленное место. К клеткамврожденного иммунитета или к «промежуточной зоне» между врожденным2993.3.
Лимфоидные клеткии адаптивным иммунитетом относят также γδТ-, NKT-, В1- клетки, а такжеВ-лимфоциты маргинальной зоны селезенки. Тем не менее, учитываяобщность происхождения этих лимфоцитов и «классических» Т- и В-клеток,рассмотрим их в разделе, посвященном адаптивному иммунитету.В главе 1 были приведены основные характеристики лимфоцитов ив общих чертах охарактеризована их роль в иммунитете. Лимфоциты —клетки малого размера (6–8 мкм), имеющие округлую форму с большимбобовидным ядром, занимающим почти всю клетку, и слабо выраженнойцитоплазмой, бедной гранулами.
Однако морфология не может служитьспецифичным и надежным признаком для идентификации лимфоцитов, поскольку сходной морфологией обладают и другие клетки в период функционального покоя (например, кроветворные стволовые клетки).Специфическим признаком Т- и В-лимфоцитов является наличие на ихповерхности антигенраспознающих рецепторов.
Популяции Т- и В-клеток имеют клональную структуру: в процессе дифференцировки каждаяклетка приобретает рецептор уникальной специфичности. При встрече сантигеном и активации лимфоциты пролиферируют, образуя клон, каждая клетка которого несет рецептор точно такой же специфичности, что и«материнская» клетка. Клетки разных клонов отличаются по структуре испецифичности антигенраспознающих рецепторов. Напомним, что Т-лимфоциты дифференцируются в тимусе, а В-лимфоциты развиваются у птицв бурсе (сумке) Фабриция, а у млекопитающих — в костном мозгу.Наиболее общие свойства и маркеры клеток, принадлежащих к основнымпопуляциям лимфоцитов, а также внутриклеточные факторы, определяющие их дифференцировку (дифференцировочные факторы), представлены втабл.
3.10 и на рис. 3.35. На рис. 3.36 показана сравнительная характеристикамембранного фенотипа зрелых Т- и В-лимфоцитов.Таблица 3.10. Характеристика основных популяций лимфоцитов человекаПризнакВ-лимфоцитыТ-лимфоцитыNK-клеткиОрганы, в которыхКостный мозгразвиваются клеткиТимусКостный мозгРецептор дляантигенаВ-клеточныйрецепторТ-клеточныйрецептор (αβ илиγδ)НетРаспознаваемыемолекулыСвободный антигенПептиды илилипиды в составемолекул гистосовместимостиСтрессорные молекулы, молекулыглавного комплексагистосовместимостиОсновные мембран- CD19, мембранныйные маркерыиммуноглобулин(менее специфичныCD20, CD21, CD72)Комплекс CD3–TCR (менее специфичны CD2,CD7)CD56 (менее специфичны NKG2, КIRи др.)Маркеры субпопуляцийCD5, CD43CD4, CD8CD16Содержаниев крови, %10–1865–7510–20РециркуляцияСлабаяСильнаяОтсутствует300Глава 3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
