Диссертация (Диагностическое и прогностическое значение состояния ооцит-фолликулярной системы в оценке овариального резерва), страница 4

Методы оценки овариального резерваМаркером ОР не всегда является только совокупность изолированныхлабораторныхфункциональноепоказателей,т.к.состояниевлияниеяичниковразличныхопределяютфакторовназначительнуювариабельность биохимических и ультразвуковых характеристик у каждойженщины, что нивелирует их диагностическую значимость в дефиницииовариального резерва.Тем не менее, необходимо учитывать возраст пациентки, уровень АМГ,объем яичников и КАФ в каждом из них (с помощью ультразвуковогоисследования органов малого таза) [3,24,96]. Указанные параметры, какправило,коррелируютисследователей,междусобой,представляя,помнениюрядадостаточно четкую картину репродуктивного потенциалаженщины.

Вместе с тем каждый отдельно взятый признак вряд ли можносчитать достоверным в оценке ОР.1.5.1. Определение объема яичников и количества антральныхфолликулов с помощью УЗИ органов малого тазаВажным параметром в определении ОР является КАФ (2-5 мм в диаметре),выявляемых при УЗИ яичников влагалищным датчиком в начале первой фазыменструального цикла. В работе Ruess, M.L.

и соавт. [97] показано, что КАФ вяичниках в раннюю фолликулярную фазу у женщин в возрасте 22-25 летсоставляет в среднем 35,5, в позднем репродуктивном возрасте (39-42 года) –19. Несколько отличающиеся данные получили Scheffer G. и соавт. [98] ,которые обнаружили в раннюю фолликулярную фазу цикла у женщин 20-30 лет17 фолликулов диаметром 2-5 мм, а в возрасте 38-46 лет – 4 фолликула.Разницу в количестве фолликулов у этих авторов можно обьяснить различием в20чувствителльностиультразвуковогооборудования,атакжевозможнойнеоднородностью групп обследуемых женщин.

Однако эти данные УЗИпоказывают, что число фолликулов, измеренных в раннюю фолликулярнуюфазу, может служить качественным методом в определении индивидуальногоОР.Были проведены многочисленные исследования среди пациенток в циклахЭКО и добровольных женщиндля определения прогностической ценностиКАФ по УЗ данным в отношении не только ответа яичников на стимуляциюгонадотропинами, но и отражения их биологического возраста [99].

В 2009 г.были опубликованы результаты исследования, посвященного изучениюхарактера взаимосвязи между КАФ и репродуктивным возрастом, а такжевоспроизводимости результатов определния КАФ у здоровых женщиндобровольцев с подтвержденной фертильностью[100]. КАФ диаметром 2-10мм,опеределяемое в первую фазу цикла, показало высокую степень корреляции свозрастом (коэффициент Пирсона - 0,67; p < 0.01). Авторы пытались применитьбиэкспоненциальную модель для описания связанного с возрастом сниженияКАФ. Аналогично результатам исследования Faddy M.J. et al.

[101] у женщин ввозрасте 37 лет Melo M.A. et al. наблюдали резкое снижение фолликулярногопула по данным гистологического исследования, однако КАФ по данным УЗИзначительно не уменьшалось. Это можно обьяснить тем, что доля фолликулов,вступающих в рост и покидающих пул примордиальных, с возрастомувеличивается (так как уменьшается общий фолликулярный запас). Вследствиеэтого ценность УЗ метода в отношении определения истинного биологическоговозраста яичников снижается. Таким образом, хотя показано, что КАФ являетсяперспективным скрининговым методом для прогнозирования в первую очередьхарактера ответа яичников на стимуляцию, имеется ряд вопросов, которыетребуют выяснения.

Ключевым из них является вопрос, отражает ли достаточнонадежно пул растущих фолликулов у женщин к 40 годам пул оставшихсяфолликулов.21Другим методом определения возраста яичников у конкретной женщиныможет служить измерение их обьема при УЗИ.Ivarson SA et al. [102]исследовали яичники женщин разного возраста. Обьем яичника (V) определилипо упрощенной формуле эллипса как произведение длины (L), толщины (T) ивысоты (W) яичника, умноженное на 0,532: V=W*L*T*0,532.

Авторы отметили,что если в возрасте 10 лет средний обьем яичника составляет 0,7см3, в 17 лет онуже достигает 5,8 см3, остается примерно одинаковым до 40 лет и не зависит отналичия или отсутствия родов в анамнезе. В дальнейшем обьем яичниковначинает постепенно уменьшаться до менопаузы, после чего резко снижается,вплоть до отсутствия визуализации при УЗИ. Авторы делают вывод о том, чтопрекращение менструаций, а не хронологический возраст играет ведущую рольв уменьшении обьема яичников.

Этот метод определения индивидуальноговозраста имеет ряд недостатков: объем яичников может меняться в течениецикла в связи с ростом доминантного фолликула и желтого тела, и точноеизмерение нужно проводить только в раннюю фолликулярную фазу приусловии отсутствия резидуальной активности желтого тела, оставшегося спредыдущего цикла.1.5.2. АМГ, его роль в формировании и функционировании женскойрепродуктивной системыАнтимюллеров гормон, или MIS-фактор (AMH - antiMullerian hormone, MIS- Mullerian Inhibiting Substance), продуцируемый клетками Сертоли (приразвитии мужских гонад), так же как и тестостерон, синтезируемый клеткамиЛейдигаигормонпродуцирующимиклеткамисетчатойзоныкорынадпочечников, являются ключевыми гормонами при дифференцировке полапо мужскому типу.

АМН является членом семейства TGF-b (TransformingGrowth Factor b - трансформирующих факторов роста-b). Гомодимер этогогормона представляет собой гликопротеин с молекулярной массой около 145кДа. Секреция АМН начинается сразу после дифференцировки гонад помужскомутипунасроке7-8недэмбриональногоразвития[103].22Дифференцировка гонад по полу, т.е.

появление морфологических различий вих структуре, позволяющих идентифицировать яичники от яичек, отмечена ужеу 6-недельных эмбрионов [6,7,25]. АМН экспрессируется клетками Сертоли вантенатальном периоде, при рождении, а также в детском возрасте, вплоть допубертатного периода, затем его экспрессия резко подавляется, что связано сповышениемуровнятестостерона[104,105].АМН,воздействуяначувствительные к нему клетки-"мишени", вызывает дегенерацию мезенхимныхи эпителиальных клеток области мюллеровых (парамезонефральных) протоков,приводя к регрессии этих протоков, что экспериментально показано в работахA. Jost [106]. При отсутствии действия АМН происходит развитие мюллеровыхпротоков в матку, маточные трубы и верхнюю треть влагалища [107,108]. АМГу женщин вырабатывается гранулезой малых антральных и преантральныхфолликулов. Этот гормон может быть ответственным за переход покоящихсяпримордиальных фолликулов в фазу активного роста, а также, возможно, завыбор на ранней антральной стадии чувствительных к ФСГ фолликулов [26].Рис.

3. Схематическое изображение взаимосвязи половых протоков смочеполовым синусом на индифферентной стадии развития эмбриона человека[109]23Впервые измерение АМГ как метод определения ОР был предложен SeiferD. et al. в 2002 году [110]. Авторы обнаружили, что у пациенток с числомполученных ооцитов 6 и менее (вспомогательные репродуктивные технологии),по сравнению с пациентками, у которых было получено 11 и более ооцитов,статистически различаются уровни АМГ, измеренного перед началомстимуляции, 1,0 + 0,4 нг/мл и 2,5 + 0,3 нг/мл, соответственно.Назаренко Т.А. и соавт.

[27] исследовали АМГ у здоровых женщин и упациенток с бесплодием. Авторы выявили, что у пациенток с трубноперитонеальным фактором имелась тенденция к повышению доли женщин снизкими показателями АМГ. Авторы делают вывод о применимости измеренияАМГ как показателя ОР в программах ЭКО.Fanchin R. et al. [111] установили, что уровень АМГ имеет болеевыраженную корреляцию с КАФ, чем остальные гормональные показатели,определяющие ОР (базальные уровни ФСГ, ЛГ, ингибина В и эстрадиола).Hazout A.

et al. [112] обнаружили статистически значимое различие вуровне АМГ в группе пациенток, у которых наступила беременность врезультате ЭКО и тех, у которых беременность не наступила. В группе снаступившей беременностью уровень АМГ составил 2,4 + 0,9 нг/мл, в группенебеременных - 1,1 + 0,6 нг/мл, P < 0,002. Возраст, базальные уровни ФСГ, ЛГ,ингибина В и эстрадиола в обеих группах пациенток не различались.Hehenkamp WJ et al и La Marca A. et al. [113,114] подчеркивалинезависимость уровня АМГ от колебаний гипофизарных гонадотропинов,половых стероидов и ингибинов. Измерение одного АМГ на любой деньменструального цикла дает полную клиническую информацию о состоянии ОР.Ebner T. et al. обнаружили [115], что уровень АМГ может быть фактором,определяющим не только число ооцитов, полученных в программе ЭКО, но иих качество, т.е.