Диссертация (Возраст-ассоциированные изменения артериальной стенки взаимосвязь с гормонально-метаболическим статусом и биологией теломер), страница 6

Кальцинирование сосудов впервые было обнаружено около 100лет тому назад [724], а кальцинирование коронарных артерий - около 50 лет томуназад [97]. Следует отметить, что кальцификация может независимо затрагиватькак интиму, так и медию сосуда. При этом современные методы неинвазивнойдиагностики, в частности компьютерная томография, не позволяют точноопределить расположение кальцинатов [23; 590].В ходе ряда исследований было установлено, что существует четкая обратнаязависимость между степенью кальцинирования сосудов и уровнем минерализациикостей.

Это явление получило название кальцификационного парадокса [97]. Ихотя до настоящего времени понимание этого вопроса остается неполным,некоторые факты уже известны [23]. Так, обнаружены белки, влияющие как напроцессы резорбции кости, так и на состояние сосудов. Одним из ключевыхучастниковпарадоксакальцификациисчитаетсяостеопротегерин.Вэкспериментах на грызунах было показано, что генетически обусловленный егодефицит сопровождается снижением плотности костной ткани и выраженнойкальцификацией медии [280]. Бисфосфонаты, наоборот, увеличивают массу костии замедляют кальцинирование сосудов.

Это было продемонстрировано у пожилыхи находящихся на гемодиализе пациентов [244]. Умеренное положительноевлияние на минеральную плотность кости оказывают и статины [734].Ролькальцификационного парадокса в развитии старения сосудов была подчеркнута и висследовании, посвященном изучению гена Klotho. Наблюдения за мышами смутациями этого гена показали, что у животныхразвивается синдром,напоминающий синдром старения у людей: уменьшение продолжительностижизни, бесплодие, атрофия кожи, эмфизема, артериосклероз с выраженной33кальцификацией медии и сопутствующим этому остеопорозом [423].

Считается,что вариант гена Klotho, названный KL-VS, является независимым фактором рискаразвития субклинического коронарного атеросклероза [51] и связан с уменьшениемпродолжительности жизни у гомозиготных носителей [52].Как уже говорилось, основным механизмом медиакальциноза считаетсяфенотипическая трансформация ГМК и эндотелиальных клеток. ГМК в условияхгиперфосфатемиимогутпревращаятьсявостеобласт-подобныеклетки,экспрессирующие маркеры остеогенеза [294]. Свой вклад в кальцинированиевносят и расположенные субэндотелиально стволовые прогениторные клетки –перициты[23].Упациентовспрогрессирующейоссифицирующейфибродисплазией была отмечена способность и эндотелиальных клеток за счетмолекулярной и фенотипической перестройки становиться мезенхимальнымиклетками, остеобластами и хондроцитами, результатом чего становиласькальцификация сосудов [499].1.1.3.

Старение адвентицииАдвентиция представляет собой слабо организованный наружный слойстенкисосуда,состоящийизфибробластов,соединительнойпериваскулярных нервов. Исследования последнихтканиилет показывают, чтоадвентиция является нишей стволовых клеток и клеток-предшественников в стенкеартерии и реагирует на ее повреждение. За счет vasa vasorum, которыеобеспечивают ворота для миграции макрофагов и лейкоцитов в интиму, онаучаствует в воспалительном ответе. Кроме того, адвентиция соприкасается сокружающей сосуд тканью и активно участвует в обмене сигналами и клеткамимежду ними [476].

Адвентициальный слой не только поддерживает артериальнуюстенку в ответ на повышение артериального давления, но также участвует вобразовании неоинтимы и дестабилизации атероматозных бляшек [754]. Свозрастом происходит нарушение функции vasa vаsorum, иннервации сосуда,повышение уровня цитокинов в периваскулярной жировой ткани [754].341.1.4. Артериосклероз и атеросклероз – два возраст-ассоциированныхпроцесса в артериальной стенкеВ результате описанных выше изменений в артериальной стенке с возрастомразвиваются два ключевых процесса: повышение жесткости артериальной стенкии ее утолщение.Повышение жесткости артерий эластического типа, получившее названиеартериосклероза, считается самым главным признаком старения сосудов.

Свойвклад в этот процесс вносят все описанные ранее патологические процессы:отложение кальция в стенке сосуда, увеличение количества коллагена собразованием прочных перемычек между его волокнами, фрагментация иуменьшение содержания эластина, ЭД. Повышение жесткости артерий являетсякульминацией сложных взаимодействий и нарушений и приводит к серьезнымгемодинамическим последствиям. Результатом уплотнения крупных артерийэластического типа является увеличение СРПВ и, соответственно, более раннее (впоздней систоле, а не в ранней диастоле) возвращение отраженной волны обратнок восходящей аорте. В результате систолическое давление в аорте растет,диастолическое падает, пульсирующий, а не однородный кровоток сдвигаетсядальше к мелким артериям.

Это приводит к повышению постнагрузки для левогожелудочка с последующей его гипертрофией, ухудшению условий коронарнойперфузии, дегенерации мелких артерий, особенно в почках и мозге (мелкие артерииэтих органов в наибольшей степени расширены по сравнению с другими органамии поэтому неравномерные пульсации передаются к их капиллярам сильнее) [22].Результатом этого, наряду с ухудшением работы сердца, становятся когнитивныенарушения и снижение почечной функции [560].Диффузное утолщение интимы и медии происходит за счет накоплениия вних белков экстрацеллюлярного матрикса, коллагена, гликизаминогликанов,миграции ГМК, усиления экспрессии молекул адгезии и, как следствие этого,усиления адгезии моноцитов к эндотелиальной поверхности [23; 576]. Толщинастенки артерий увеличивается линейно с возрастом даже у субъектов, у которых35не развиваются АСБ, поэтому считается, что увеличение ТКИМ можетрассматриватьсякакфизиологическоеремоделирование,сопровождающеестарение [523], как маркер связанного с возрастом воспаления, а не атеросклерозакак такового [526].

Вопрос о том, является ли появление АСБ проявлениемстарения артерий или болезнью на фоне генетической предрасположенности идлительного воздействия ФР, до сих пор окончательно не решен.Хотя артериосклероз и атеросклероз имеют общие черты (ферментативные,метаболические, воспалительные и клеточные изменения), общие ФР, общиепоследствия (сердечная недостаточность, мозговой инсульт), часто сосуществуюти ускоряют друг друга, они являются разными процессами [19; 561].Основное отличие заключается в том, что артериосклероз развивается вмедии крупных артерий эластического типа, атеросклероз представляет собойнакопление липидов, воспалительных клеток и кальция в интиме. Более детальноеописание различий этих процессов представлено в таблице 1.Таблица 1. Важнейшие отличия между артериосклерозом и атеросклерозом[565]АртериосклерозОсновная локализацияАортаАтеросклерозКоронарные артерии.Каротидные артерииГистологическая локализацияМедиаИнтимаПросвет сосудаРасширенСуженРаспространениеДиффузноеЛокальноеФакторы рискаВозраст и АДХолестерин и курениеПоследствиеНарушениеНарушение проводящейдемпфирующейфункциифункцииСубклинические изменения артериальной стенки у лиц без клиническихпроявлений ССЗ встречаются достаточно часто, особенно в старшей возрастнойгруппе [19].

По данным Cardiovascular Health Study (здоровые пожилые люди) онивстречались у 49% женщин и 62% мужчин [420]. Начинаются же они уже в36молодомкотороевозрасте.проводилосьРезультатыGuimaraes/VizelaStudy[200],в северной Португалии с 2010 г., показали, чтораспространенность раннего сосудистого старения (повышение СРПВ в возрастемоложе 40 лет) составила 12,5%, у 26,1% людей до 30 лет значение СРПВпревышало 97,5 процентильсредних значений для этой возрастной группы.Португалия, при этом, относится к странам с низким риском развития ССЗ.1.1.5. Раннее сосудистое старениеВажно, что повышение жесткости артерий, утолщение их стенки, ЭД уразных людей происходят с разной скоростью, определяя индивидуальный длякаждогочеловекапрофильстарения,которыйможетоцениватьсякакблагоприятный или неблагоприятный [23]. Традиционные кардиоваскулярные ФР(АГ,дислипидемия,диабет,курение),взаимодействуясвозрастнымиизменениями, модулируют их и активируют образование АСБ.

Таким образом,атеросклероз, развивающийся в молодом возрасте, может быть результатом нетолько воздействия традиционных ФР, но и раннего сосудистого старения [23].Концепция раннего сосудистого старения (так называемого Early Vascular Aging EVA синдрома) была разработана совсем недавно [548]. Ее авторы считают, чтокардиоваскулярный риск (КВР) зависит не только от влияния известных ФР, но иот программы, заложенной во внутриутробном периоде.

Структура и функциясосудов программируются определенным образом во время ранних периодовжизни. Так, замедленное развитие плода связано с уменьшением плотностикапиллярной сети, развитием ЭД, меньшим диаметром артерий. Одна из гипотезсвязывает раннее сосудистое старение с ранним биологическим старением в целом,развивающимсяподвлияниемнеблагоприятныхусловий[174].Этопредположение подтверждается тем, что артериальная жесткость являетсяпредиктором не только сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистойсмертности, но и общей смертности [547].371.2.Методы оценки состояния артериальной стенки1.2.1.

Оценка функции эндотелияСостояние эндотелия оценивается на основании определения физических имеханических свойств сосудистой стенки, биомаркеров, выделяющихся изэндотелиоцитов, способности сосудов расширяться в ответ на увеличениекровотока [403]. Одним из наиболее широко используемых методов оценкифункции эндотелия считается определение эндотелий-зависимой вазодилятации(ЭЗВД) [23].

Этот метод основан на оценке изменения диаметра поверхностнойбедренной или плечевой артерии в ответ на вызванную пережатием манжетойреактивную гиперемию [161]. Нормальной реакцией плечевой артерии принятосчитать ее расширение на фоне реактивной гиперемии на 10% и более от исходногоее диаметра [161].Метод ЭЗВД используется для выявления дисфункции эндотелия пристарении [45], а также при различных заболеваниях: хронической болезни почек(ХБП) [290], ревматоидном артрите [90], СД [290].1.2.2.