Диссертация (Возраст-ассоциированные изменения артериальной стенки взаимосвязь с гормонально-метаболическим статусом и биологией теломер), страница 3

Связь ФР ипризнаков возраст-ассоциированных изменений артерий с учетом маркеров РКСпрактическинеизучаласьвклиническихработах,хотяпониманиеэтой взаимосвязи может наметить новые пути профилактики раннего развитияизменений сосудистой стенки и ССЗ в целом.Учитывая ключевую роль активации ренин-ангиотензин-альдостероновойсистемы (РААС) в развитии ОС и ХВВ, невозможно рассматривать процессы14развития возраст-ассоциированных изменений артерий вне их связи с РААС.Некоторые исследователи считают, что эта взаимосвязь в значительной степениопосредована взаимосвязью РААС с процессамистарения[745].Однакоколичествотакихрепликативного клеточногоработневеликоиналичиевышеуказанных взаимосвязей еще предстоит уточнить.В последнее время все больше говорят и о роли других метаболическихпроцессов в развитии возраст-ассоциированных изменений артерий.

Так, снижениеуровня соматотропного гормона (СТГ) и связанного с этим сниженияинсулиноподобного фактора роста (ИПФР-1) было связано с повышенным рискомсахарного диабета 2 типа (СД2), ССЗ, саркопенией, остеопорозом [346].Неоднозначна роль субклинического гипотиреоза в развитии процессов старения[635]. Дальнейшее изучение роли гормонов, отвечающих за метаболизм, в развитиивозраст-ассоциированных изменений сосудистой стенки у здоровых людей, в томчисле в их взаимосвязи с биологией теломер, представляет несомненный интерес.В поисках путей замедления возникновения возраст-ассоциированныхизменений артерий ученые обратились к изучению возможности влияния набиологию теломер, в первую очередь, АТ [24].

Большие усилия прилагались кпоискумодуляторовАТ.Вэкспериментальныхработахисследовалисьвозможности генной терапии [88], специфических стимуляторов теломеразы [24;87]. Перспективным в этом отношении представляется использование препаратовс доказанным плейотропным действием: и-АПФ и статинов.Как известно, статины удлиняют продолжительность жизни у низшихорганизмов [686] и снижают общую смертность у людей, даже при наличии у нихнормального уровня липидов [717], являются препаратами первой линии впервичной и вторичной профилактике ССЗ [24].

Немногочисленные исследованияпоследних лет подтверждают положительное влияние статинов на ДТЛ [102; 573].Одной из основных гипотез является предположение о том, что статины повышаютАТ, однако, клинических работ, посвященных решению этого вопроса,практически нет [24]. В исследовании Boccardi V с соавт. показано, что терапия15статинами была достоверно связана с более высокой АТ иболее длиннымителомерами [102].Учитывая первостепенную роль ангиотензина II (АТ II), в развитии ОС ипроцессов старения, вполне обоснованным можно считать использованиеингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (и-АПФ) или блокатороврецепторов к ангиотензину (БРА) для профилактики старения сосудистой стенки.Известно, что периндоприл обладает уникальным протективным воздействием наартериальную стенку, играет существенную роль в предупреждении атеросклерозасосудовисвязанныхсИБСнеблагоприятныхсобытий,чтобылопродемонстрировано в крупных клинических исследованиях EUROPA, PERFECT,PERSUADE [22; 274].

Можно предположить, чтопротективнойфункциипериндоприлаводним из механизмовпредупреждениивозраст-ассоциированных изменений сосудистой стенки, в том числе на клеточном уровне,является его способность повышать АТ и тем самым предупреждать ускоренноеукорочение теломер. Однако работ, посвященных этому вопросу, нами не найдено.В исследовании Xin Feng с соавт. показано положительное влияние лозартана наДТ в культуре клеток [802].Подводя итог вышесказанному, следует отметить, что современная медицинануждается в новых концепциях, расширяющих наше понимание сердечнососудистого риска. Поскольку развитие возраст-ассоциированных измененийстенки артерий – важный фактор риска ССЗ, именно оно представляют собойподходящую мишеньдля возможных терапевтических вмешательств [23].Созданиепозволяющихмоделей,прогнозироватьразвитиевозраст-ассоциированных изменений артериальной стенки, в том числе, у молодых людей,выявлениепризнаковраннегососудистогостарениядаствозможностьпредупредить или отсрочить начало ССЗ, замедлить их прогрессирование.Цель исследования: изучить связь состояния артериальной стенкис основными показателями гормонально-метаболического статуса, биологиейтеломер у лиц разного возраста без клинических проявлений ССЗ и других16хроническихзаболеваний,определитьновыевозможностипрофилактикиизменений артериальной стенки на ранней стадии их развития.Задачи исследования1.

Изучить характер возраст-ассоциированных изменений стенки артерий,выделить их основные фенотипы.2. Изучить связь ФР ССЗ с характеристиками артериальной стенки вразличных возрастных группах.3. Определить связь состояния артериальной стенки с маркерами ХВВ, ОСв различных возрастных группах.4. Изучить связь состояния артериальной стенки с активностью РААС,уровнем СТГ, ИПФР-1, тиреотропного гормона (ТТГ) в различных возрастныхгруппах.5. Исследовать ассоциацию параметров, характеризующих состояниеартериальной стенки, с ДТЛ, АТ в различных возрастных группах.6.

Оценить наличие и характер связи ФР ССЗ с ДТЛ и АТ.7. Изучить связь ДТЛ, АТ с маркерами ХВВ и ОС в различных возрастныхгруппах.8. Исследовать связь ДТЛ, АТ с активностью РААС, уровнем СТГ, ИПФР1, ТТГ в различных возрастных группах.9. Изучить влияние терапии периндоприлом на АТ, маркеры ХВВ и ОС.10. Изучить влияние терапии аторвастатином на АТ, маркеры ХВВ и ОС.Научная новизнаВпервые было проведено комплексное изучение возраст-ассоциированныхизменений артериальной стенки с учетом широкого спектра показателейметаболического и гормонального статуса, маркеров воспаления, биологиителомер.На основании этого созданы модели, прогнозирующиехарактеристики стенки артерий.основные17Впервые была изучена взаимосвязь между отдельными параметрамиартериальной стенки улиц разного возраста, не страдающихССЗ.Былапродемонстрирована возможность как изолированного, так и сочетанного развитияповышенной жесткости артерий и атеросклероза, определены ФР, в большейстепени связанные с тем или иным фенотипом.Впервые было показано различие между набором ФР, связанных ссубклиническими изменениями артериальной стенки в младшем и старшемвозрасте, отмечено ослабление связи традиционных ФР, маркеров воспаления ссубклиническимиизменениямиартериальнойстенкивстаршейгруппе,обнаружено появление новых ФР изменений артериальной стенки в старшейгруппе: повышенные уровни мочевины, фактора фон Виллебранда (ФВБ), Nконцевого фрагмента мозгового натрий-уретического пептида (NT-proBNP),альбуминурия (АУ).Впервые была изучена роль ДТЛ и АТ в сочетании с другими ФР в развитиисубклинического атеросклероза, повышенной артериальной жесткости.

Показано,что короткие теломеры (ДТЛ< 9,25) являются одними из самых значимых ФРизменений артериальной стенки в младшей возрастной группе, увеличивая рискразвития субклинического атеросклероза в 17 раз, повышенной артериальнойжесткости в 10,7 раза.Впервые были определены ФР, связанные с ДТЛ и АТ.Впервые в клиническом исследовании у относительно здоровых людей былопоказано наличие связиСТГ и ИПФР-1 с субклиническими изменениямиартериальной стенки.Впервые была изучена связь гормонального статуса с ДТЛ, АТ уотносительно здоровых людей разного возраста.Впервыеврандомизированномисследованиибылдоказанплейотропный эффект аторвастатина – повышение активности теломеразы.новый18Теоретическая значимостьТеоретическая значимость работы заключается:в установлении различий в наборах ФР, связанных с изменениямиартериальной стенки в младшей и старшей возрастных группах. В старшейвозрастной группе снижается роль традиционных ФР ССЗ и возрастает роль новыхФР, таких как, повышенные уровни мочевины, ФВБ, NT-proBNP, АУ.в определении роли ДТЛ в развитии возраст-ассоциированных измененийартериальной стенки.

ДТЛ < 9,25 увеличивает риск развития атеросклероза иповышения жесткости артерий, ДТЛ > 10,25 нивелирует влияние метаболическихФР на жесткость артериальной стенки.в выявлении общих ФР коротких теломер и жестких артерий -ИР иповышенного уровня мочевины.в обнаружении защитной роли высоких нормальных уровней СТГ и ИПФР-1в отношении изменений артериальной стенки и ДТЛ.в выявлении в рандомизированном исследовании нового плейотропногодействия аторвастатина – его способности активировать теломеразу.Практическая значимостьВ исследовании нашли отражение трансляционные принципы геронтологиии профилактической кардиологии. Работа дополняет и развивает концепциюраннего сосудистого старения, определяет как основные ФР, так и факторы «антириска» возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки.Определяет основные мишени терапевтического воздействия для наиболееэффективной профилактики как раннего сосудистого старения, так и измененийартериальной стенки в старшем возрасте.Развивает новое представление о сердечно-сосудистом риске в разномвозрасте.

Определяет базис для разработки новой концепции снижения сердечно-19сосудистого риска, основанной на поддержании ДТЛ для улучшения репарации изащиты артериальной стенки от воздействия ФР.Демонстрируетплейотропныеэффектыпрепаратов,которыемогутпослужить основанием для расширения показаний к их назначению.Создает обоснованные предпосылки для будущих крупных исследований,посвященных изучению старения артериальной стенки.Материал, методология и методы исследованияВ исследование были включены 303 пациента (104 мужчины и 199 женщин)изчислаобратившихсявФГБУГНИЦПММинздраваРоссиидляпрофилактического консультирования, не имевшие клинических проявлений ССЗ,связанных с атеросклерозом, и других хронических заболеваний.Протокол исследования был одобрен независимым этическим комитетомФГБУ «НМИЦ ПМ» Минздрава России (Протокол №09-01/14 от 7 октября 2014г).Все участники дали письменное информированное согласие на участие висследовании.1 этап.

СкринингСкрининг прошли 450 человек.На скрининговом визите проводились:Сбор анамнезаИзучение медицинской документацииАнтропометрические измеренияОбъективный осмотрРегистрация электрокардиограммы в 12 отведенияхПроба с физической нагрузкойТрансторакальная эхокардиографияПосле установления соответствия критериям включения, исключения,подписания информированного согласия пациент включался в исследование.Пациенты набирались в двевозрастные группы.

В младшую группу были20включены мужчины до 45 лет, женщины до 55 лет включительно, люди старшеэтого возраста составили старшую группу.2 этап.Одномоментное исследование связи состояния артериальной стенки сфакторами риска ССЗ, маркерами воспаления, уровнем гормонов, ДТЛ, АТПроводились:лабораторныеисследования,изучениесостоянияартериальной стенки с помощью ультразвукового дуплексного сканированиясонных артерий, аппланационной тонометрии, пробы с реактивной гиперемии.ДТЛ, АТ в мононуклеарах определялись методом с помощью полимеразнойцепной реакции (ПЦР).3 этап.Открытое,посвященноесравнительное,изучениюрандомизированноевлиянияпрепаратовнаисследование,АТ,хроническоевоспаление, состояние артериальной стенкиНа третьем этапе из общей группы 303 пациентов были исключены 50пациентов с СД2 (в связи с невозможностью по этическим причинам проводитьрандомизацию при назначении аторвастатина и периндоприла).