Диссертация (Возраст-ассоциированные изменения артериальной стенки взаимосвязь с гормонально-метаболическим статусом и биологией теломер), страница 5

Гладкомышечные клетки(ГМК) медии окружены соединительнотканным матриксом, состоящим, восновном, из эластина и коллагена. Наружную оболочку сосудов – адвентициюсоставляют волокнистая соединительная ткань, сеть кровеносных сосудов,питающих саму сосудистую стенку, и нервные волокна. С возрастом каждый изэтих слоев претерпевает сложные изменения, приводящие к двум основнымпоследствиям: утолщению стенки и повышению ее жесткости [23].1.1.1. Старение эндотелияБлагополучие артерий в наибольшей степени зависит от состоянияэндотелия.

Он контролирует практически все процессы, протекающие в артериях,и он в наибольшей степени страдает с возрастом [23]. Эндотелий выполняетследующие важнейшие функции: 1) является антикоагулянтным барьером междукровотоком и сосудистой стенкой, 2) регулирует избирательную миграцию клетокиз кровотока и обратно, 3) регулирует кровоток, влияя на процессысокращения/расслабления ГМК, 4) участвует в ангиогенезе и тканевомремоделировании [23; 344]. Эндотелиальные клетки благодаря множествурецепторов воспринимают механические сигналы, такие как давление крови искорость кровотока, химические сигналы, например, напряжение кислорода,уровни гормонов, медиаторов, метаболитов, изменения внутренней средыорганизма, например, температуры.

В ответ на эти сигналы эндотелиальные клеткисекретируют цитокины и хемокины, факторы роста и другие вещества, которыерегулируют структуру и функцию артерий [23]. Основными признаками старенияэндотелияследуетсчитатьразвитиеегодисфункциииповышение28проницаемости. Кроме того, отмечается появление большого количества клеток сполиплоидными ядрами, нарушение в организации и единстве цитоскелета,выработкабиомаркера старения бета-галактозидазы, экспрессия ингибиторовклеточного цикла.

Возрастает продукция ингибитора активатора плазминогена-I,чтоспособствуеттромбообразованию[23].Увеличиваетсявыработкасосудосуживающих факторов роста, таких как АТII и эндотелин, при падениисекреции сосудорасширяющих (оксида азота (NO), простациклина) [768]. Утратаэндотелием способности отвечать на физиологические стимулы может вызватьрасстройство когнитивной [321], сексуальной [639], зрительной [599], дыхательной[372] функций. Даже незначительные нарушения способности эндотелияобразовывать NO в ответ на нейротрасмиттерные сигналы приводит к глубокомуугнетению даже простых мыслительных процессов [492].Следует признать, что NO играет ключевую роль в обеспечении здоровьяэндотелия, поддерживая эластичность артерий, стимулируя процессы расширенияи расслабления сосудов, препятствуя адгезии тромбоцитов и лейкоцитов. Этамолекула сдерживает разрастание ГМК и, тем самым, препятствует утолщениюстенки артерии.

Без должного количества биодоступного NO эндотелиальныеклетки не могут функционировать нормально. Большинство исследователейсчитают, что именно уменьшение NO в эндотелии является одним из раннихпризнаков старения сосудов и лежит в основе развития атеросклероза и АГ [23].Основными причинами уменьшения биодоступности NO следует считать действиеактивных форм кислорода (АФК) и накопление в эндотелии конечных продуктовгликирования (КПГ).

Для синтеза NO необходима аминокислота L-аргинин ифермент NO синтаза (NOS) [23]. В норме в эндотелиальных клетках имеетсядостаточное количество L-аргинина и NOS. Но с возрастом количество NOSуменьшается. К тому же образуется модифицированная аминокислота асимметричный диметиларгинин (ADMA), которая блокирует продукцию NO из Lаргинина [651]. Но даже в случае образования достаточного количества NO онможет быть инактивирован АФК, образующимися при активном участии ATII [23;230; 651]. С возрастом в утолщенной интиме под влиянием повышенной29симпатической активности и ряда гемодинамических факторов, таких как сдвигнапряжения, отмечается усилениеэкспрессии АТII [253].

ATII уменьшаетпродукцию NO, увеличивает продукцию свободных радикалов и стимулируетвоспаление сосудов, вызывает их спазм и повышение АД. В основном,повреждающее действие AT II проявляется в его тесном сотрудничестве сферментом NADPH-оксидазой, основным источником свободных радикалов всосудах. После активации АТII NADPH-оксидаза вызывает продукцию свободногорадикала супероксида [26].

Супероксид, соединяясь с NO, образует еще болееразрушительный свободный радикал пероксинитрит. Пероксинитрит, связываясьс нитритами и белками, разрушает их. Эта цепь событий крадет биодоступный NOиз эндотелиальных клеток, делая их более уязвимыми к повреждению.Значимую роль в нарушении функции эндотелия играют и КПГ, накоплениекоторых происходит с возрастом. Гликирование, или присоединение глюкозы кбелку, основная причина спонтанного нарушения структуры внутриклеточных ивнеклеточных белков различных физиологических систем [23].

На фоне сахарногодиабета (СД) гликирование белков усиливается, что связано с повышением уровняглюкозы и производных сахаридов как в плазме крови, так и в поврежденныхсосудах. Наиболее ранним продуктом присоединения глюкозы к белку являетсяNе–фруктозил–лизин, при медленной деградации которого образуются КПГ [23].Эндотелиальные клетки экспрессируют рецепторы, к которым присоединяютсяКПГ,изапускаетсяпроцессэкспрессиимолекуладгезииитрансмиграции воспалительных клеток, агрегации тромбоцитов, повышенияпроницаемости эндотелия, и что наиболее важно, уменьшения биодоступности NO[779].В норме повреждение эндотелия в результате ХВВ и ОС должносопровождаться его восстановлением. Эта функция лежит, в основном, на ЭПК[23].

Именно они обеспечивают восстановление поврежденных или старых сосудовза счет эндогенного механизма регенерации. Эндотелиальные клетки происходятиз клеток-предшественников, гемангиобластов, которые дают начало какгемопоэтическим, так и эндотелиальным клеткам [5; 77]. Раньше предполагалось,30что эндотелий обладает невысоким потенциалом самообновления, но в последниедва десятилетия эта концепция существенно пошатнулась. Сейчас считается, чтоэндотелий постоянно самообновляется, особенно активно - в ответ на стресс [23].Впервые о ЭПК заговорили в 1963 году, когда в ходе экспериментов на свиньяхобнаружили, что имплантированный в грудную артерию протез был покрытклетками,морфологически напоминавшими эндотелиальные, но лишеннымитромбогенных свойств [705]. В серии последующих работ было показано, что ЭПКпредставлены несколькимифенотипически различными субпопуляциями, укоторых был единый источник - костный мозг и общие свойства - способностьдифференцироваться в эндотелиоциты и участвовать в ангиогенезе [418].

Если впервых работах мобилизация ЭПК наблюдалась в условиях моделирования остройишемии [669], то в последующем было показано, что ЭПК участвуют в репарациии обновлении эндотелия и при механическом повреждении сосудистой стенки,ипри развитии экспериментального атеросклероза [786]. Мобилизация ЭПКпроисходит в ответ на гипоксию и повреждение тканей в результате выработкицитокинов и хемоаттрактантов,стимулирующихангиогенез и репарациюэндотелия [44]. Но если в условиях острого повреждения количество ЭПК растет,то при хронических дегенеративных состояниях, каковым и является старение,количествоэтихклетокснижается[23].Так,ростчислаЭПКбылпродемонстрирован при мозговом инсульте [690], сепсисе и остром респираторномдистресс-синдроме [335], при этом большее количество ЭПК было связано сблагоприятным прогнозом заболевания.

Нехватка ЭПК при хроническихвоспалительных заболеваниях является одной из причин того, что репаративныепроцессы протекают неполноценно, еще более усугубляя ход болезни. Примерамимогут служить: неоинтимальная гиперплазия и образование бляшки в ответ наповреждение сосуда [358], фиброз печени [817], ремоделирование миокарда послеинфаркта [709]. Снижение количества ЭПК связывают как с подавлениемпродукции и функциональной активности ЭПК медиаторами воспаления, так и счрезвычайно высокой в них потребностью, приводящей к быстрому истощениюрезервов. Имеются противоречивые данные относительно того, уменьшается ли31при старении количество ЭПК [668] или же страдает их функция [689].

В любомслучае, при старении страдает неоангиогенез и репарация эндотелия [23].1.1.2. Старение медииСтарение медии характеризуется структурными и функциональныминарушениями матриксных белков - эластина и коллагена, отложением кальция,миграцией ГМК из медии в интиму. С возрастом под влиянием механической«усталости» и ферментативных процессов происходит истончение и фрагментацияэластина[23].Ведущуюрольвэтихпроцессахиграютматриксныеметаллопротеиназы (ММП) [458] и высокая активность трансформирующегофактора роста-бета (ТФР-β) [622].

С другой стороны, в ГМК усиливаетсяпродукция коллагена. Этот процесс стимулируется ATII, разрушительное действиекоторого не ограничивается интимой, но играет большую роль в возрастассоциированных изменениях медии. Свободные радикалы, образование которыхобеспечивается NADPH-оксидазой под влиянием АТII, вызывают повреждениеклеточных мембран и ДНК не только в эндотелиальных клетках, но и в ГМК,приводя в итоге к нарушению функционирования клеток и, в конечном счете, к ихсмерти [23]. Гибель части ГМК медии приводит к гипертрофии и нарушениюфункции оставшихся.

С возрастом ГМК начинают производить избыточноеколичество белков и других матриксных веществ, приводящих к нарушениюбаланса эластина и коллагена в медии. По мере увеличения количества молекулколлагена происходит их соединение с молекулами глюкозы с образованиемпоперечных связей, представленных КПГ, что существенно повышает егоригидность и нарушает нормальные процессы его превращения [819]. В результатеколлаген становится жестче.

Процессу гликирования может подвергнуться иэластин [23; 416]. ММП-2, активируемая АТII, участвует в разрушении не толькоэластина, но и ключевых составляющих базальной мембраны, приводя кповышению ее проницаемости. Взаимодействие АТII с ММП-2 привлекает ГМК кмиграции из медии в интиму. Перемещаясь в интиму, ГМК размножаются,32вырабатывают коллаген и другие вещества. В ответ на это эндотелиальные клеткисигнализируют клеткам крови о повреждении, и те начинают приклеиваться кстенке сосуда. Результатом этого становится утолщение интимы-медии, чтоспособствует повышению жесткости и создает благоприятные условия дляразвития атеросклероза [23].Важнейшим аспектом возрастных изменений сосудистой стенки является еекальцинирование.