Диссертация (Возраст-ассоциированные изменения артериальной стенки взаимосвязь с гормонально-метаболическим статусом и биологией теломер), страница 10

Курение и возраст-ассоциированные изменения артериальнойстенкиКурение - важнейший ФР ССЗ. Риск развития ИБС у активных курильщиковна 80% выше по сравнению с некурящими [445]. У курильщиков количество АСБи их размер больше, чем у некурящих [820]. При этом возможная роль курения в55повышении артериальной жесткости остается до конца не выясненной. Некоторыеработы демонстрируют эту связь [380; 740], другие нет [232].

В Malmo Diet andCancer study [306] изучалась связь между СРПВ и традиционными ФР ССЗ споправкой на среднее АД и ЧСС. Результаты продемонстрировали связь ГГЛ, АОи дислипидемии с артериальной жесткостью и не выявили связи между СРПВ скурением и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Эти результатыпослужили основанием для предположения о существовании разных кластеров ФРв отношении атеросклероза и артериосклероза [19]. В Caerphilly Prospective Studyвсе ФР за исключением АД оказали лишь очень слабое влияние на артериальнуюжесткость [495]. В Whitehall II Cohort study центральное ожирение (частососедствующее с воспалением) было надежным предиктором жесткости аорты,наряду с ЧСС у мужчин и уровнем адипонектина у женщин [126].

Объяснениемотсутствия связи между курением и повышением артериальной жесткости можетслужить тот факт, что кластеры ФР атеросклероза (курение, АГ, ХСЛНП, СД) иартериосклероза (АГ, дислипидемия, ГГЛ) пересекаются лишь частично [561].1.4.7. Гомоцистеин, фактор фон Виллебранда и возрастассоциированные изменения артериальной стенкиУчитывая тот факт, что традиционные ФР ССЗ не могут полностьюобъяснить развитие ССО, в настоящее время изучаются так называемые «новые»ФР, к числу которых относятся гомоцистеин, ФВБ [490; 694].Еще в конце 1960-х была обнаружена связь гипергомоцистеинемии сразвитием сосудистой патологии [493]. Роль гипергомоцистеинемии какмодифицируемого ФР подтвердилась и в последующих работах [2; 3; 497].Показано, что гомоцистеин вызывает нарушение ЭФ, усиление ОС,гиперкоагуляцию [459; 620]. Гомоцистеин оказывает также митогенное действиена ГМК, усиливает синтез коллагена [113; 114].

Увеличение уровня гомоцистеинас возрастом связывают со снижением функции почек, а более высокий уровень умужчин - с большей мышечной массой.Хотя в эпидемиологических и56наблюдательных исследованиях отмечается связь между гипергомоцистеинемиейиизменениемсосудов,клиническаяэффективностьсниженияуровнягомоцистеина пока не подтверждается. Не накоплено и достаточного количестваданных о связи гипергомоцистенемии с другими ФР ССЗ [314]. Возможно,гипергомоцистеинемия является лишь маркером других ФР: курения, СД, АГ.ФВБ образуется в мегакариоцитах и в эндотелии при его стимуляции,участвуетвсосудисто-тромбоцитарномгемостазе,способствуяадгезиитромбоцитов к сосудистой стенке.

Он является одним из маркеров ЭД, так какнаряду с другими веществами (Р-селектин, тканевой активатор плазминогена)выделяется из эндотелия при его стимуляции и повреждении [13; 50]. Кповреждению эндотелия приводят ГХС, гипергомоцистеинемия, повышенныйуровень цитокинов (ИЛ-1β, фактор некроза опухоли – альфа (ФНО-α), ИЛ-8) [225].Увеличение ФВБ доказано у больных стабильной стенокардией напряжения [8],острым коронарным синдромом [18], при этом обнаружена связь между уровнемФВБ и тяжестью состояния [7].

При остром коронарном синдроме высокая степеньповышения ФВБ связана с неблагоприятным исходом [11].1.4.8. Функция почек и возраст-ассоциированные измененияартериальной стенкиС возрастом функция почек неуклонно снижается, правда, у разных людей сразной скоростью [4; 298]. Известно, ХБП, способствуя развитию изменений вартериальнойстенке,патогенетическимиповышаетмеханизмами,рискразвитиясвязывающимиССЗ[300].Основнымивозраст-ассоциированныеизменения в почках и артериальной стенке, являются усиливающиеся с возрастомОС и ХВВ [199; 758]. Важно, что в этой взаимосвязи наблюдается порочный круг.ОС, с одной стороны, способствует снижению функции почек, с другой,усиливается на фоне ухудшенной функции почек [15; 456].

До сих пор неустановлено, какой из показателей функции почек является основным маркеромсубклинических изменений артериальной стенки. Принято считать, что функция57почек наиболее точно характеризуется СКФ. Известно, что чем ниже СКФ, темвыше темпы роста АСБ и выше риск ССЗ [505]. В то же время убедительныхданных о связи СКФ и СРПВ не получено [15].

В исследовании Mourad с соавт.(1290 пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек) в группе снаихудшими показателями СКФ была выявлена обратная связь СКФ и СРПВ [514].В исследовании RRI (Renal Research Institute) - CKD (2 группы пациентов с СКФ60-90 мл/мин/1,73м2 и <60 мл/ мин/1,73м2) в группе с более высокой СКФ былаустановлена независимая от других ФР обратная связь СРПВ с СКФ [660]. Wang ссоавт.

показали значимую тенденцию к ступенчатому увеличению СРПВ приснижении СКФ у 102 пациентов с ХБП 1-5 стадии [774]. В исследовании CRIC(Chronic Renal Insufficiency Cohort) была обнаружена независимая ассоциациямежду СКФ и СРПВ у 2564 больных (средний возраст 60,7 ± 10,9 лет, среднеезначение СКФ 40,7 ± 15,9 мл / мин / 1,73 м2) [725].С другой стороны, ни в исследовании Hoorn study (767 пациентов сосниженной функцией почек (средняя СКФ 60,6 мл/мин/1,73 м2) [342], ни вNephroTest study (95 пациентов с ХБП) [116], независимой связи между СКФ иСРПВ найдено не было [15]. Продольное исследование, проведенное Briet M. ссоавт., подтвердило полученные в поперечном исследовании данные об отсутствиипрогрессирования аортальной жесткости на фоне ухудшения функции почек [118].В шотландской популяции пациентов с ХБП связь между СКФ и СРПВ, котораянаблюдаласьприпроведенииоднофакторногоанализа,многофакторном анализе с поправкой на традиционныеисчезлаприФР ССЗ,чтоподчеркивает влияние сопутствующих заболеваний на артериальную жесткость убольных с ХБП [462].Уровень АУ является отражением состояния эндотелия в целом как вкрупных сосудах, так и микрососудистом русле, в том числе в почечных клубочках[299].

ПервоначальноиассоциироваласьАУвыявляласьсповышеннымсредирискомпациентовсхроническойСД[508]почечнойнедостаточности. Позднее было показано, что АУ была связана с системнымсосудистым повреждением и повышенным риском ИБС как у пациентов с СД58[532; 634], так и без СД [629]. Таким образом, АУ признана предикторомповышенного КВР независимо от наличия СД. Характер связи между АУ и КВРпонятен не до конца. Нет убедительных доказательств того, что АУ вызываетатеротромбоз или, наоборот, атеротромбоз вызывает АУ, что существуют общиеФР МАУ и ССЗ. В настоящее время считается, что в основе связи между АУ и ССЗлежат ЭД, ХВВ или повышенная транссосудистая потеря макромолекул [185], втом числе и альбумина. Альбумин представляет собой относительно большой,отрицательно заряженный белок (молекулярная масса 69 кДж, размер 36 Å).

Допопадания в мочу альбумин должен пройти фильтр, представленный стенкойкапилляров клубочка, обладающий избирательностью в отношении размера изаряда молекул. Считается, что АУ является следствием повышенной утечкиальбумина через капиллярную стенку в результате ее повышенной проницаемостии увеличения внутриклубочкового давления, чему способствуют ГГЛ и высокийуровень АД. ГГЛ изменяет заряд стенки капилляров клубочка, тем самымувеличивая его проницаемость. Размер и заряд частиц, проникающих черезэндотелиальные щели, зависит и от функции гликокаликса [218].

Нарушения вэндотелиальном гликокаликсе, вызывающие ЭД, способствуют развитию как АУ,так и атеросклероза [542]. АУ, как сказано в гипотезе Стено, отражает системнуютранссосудистуюутечкуальбумина,котораяпредрасполагаеткболеевыраженному проникновению атерогенных частиц липопротеинов в артериальнуюстенку [247]. Таким образом, АУ – признак ЭД [696], при этом ЭД обычнопредшествует и предсказывает начало АУ [696].

Существует также мнение, чтоАУ, по крайней мере у пациентов с СД2, связана не только с увеличениемфильтрации белка в клубочках, но и с нарушением тубулярной реабсорбцииальбумина [370]. Не только АУ, но и повышение уровня мочевины связано сизменениями артерий.Известно, что мочевина является продуктом метаболизма азотсодержащихсоединений и вырабатывается печенью [15]. Уровень мочевины отражаетконцентрационную функцию почек, т.е. повышение ее уровня может говорить обусилении канальцевой реабсорбции, которая развивается с возрастом [522].

У59людей без ХБП повышение уровня мочевины может объясняться высокобелковойдиетой,массивнымжелудочно-кишечнымкровотечением,гиповолемией,метаболическими нарушениями [234]. Было показано, что пациенты, страдающиенеалкогольной жировой болезнью печени, имеют более высокий уровеньмочевины. Основным патофизиологическим процессом в развитии этогозаболевания является активация РААС, которая в свою очередь стимулируетразвитие ИР [15; 273]. У пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, нобез АГ была выявлена связь мочевины с трансаминазами печени, уровнем ОХС иТГ [250; 466].

Мочевина не только обладает прямым токсическим воздействием наэндотелий сосудов [203; 568], но и способствует усилению ОС в нем [203], темсамым являясь индуктором изменений артериальной стенки.1.4.9. NT- proBNP и возраст-ассоциированные изменения артериальнойстенкиМозговой натрийуретический пептид (brain natriuretic peptide, BNP)синтезируется, в основном, в кардиомиоцитах желудочков в ответ нагемодинамическую перегрузку, даже незначительную. Он образуется из своегопредшественника proBNP путем расщепления последнего на два фрагмента BNP иN-концевой фрагмент proBNP (NT-proBNP).