Диссертация (Возраст-ассоциированные изменения артериальной стенки взаимосвязь с гормонально-метаболическим статусом и биологией теломер), страница 8

Артериальная гипертония и возраст-ассоциированныеизменения артериальной стенкиСогласно современным представлениям АГ связана не только с развитиематеросклеротического процесса, но и с повышением артериальной жесткости. Приэтом причинно-следственные связи носят двусторонний характер [19]. Какизвестно, повышение АД вызывает значимую гемодинамическую нагрузку настенку сосуда и приводит к его повреждению и ремоделированию [547].

В ответ напостоянное и пульсирующее растяжение сосуда в нем проявляется эффект«усталости», в основе которого лежит разрушение волокон эластина, изменениеэкспрессии генов в ГМК с последующим изменением фенотипа ГМК и темпов ихроста [450]. «Усталость материала» вследствие периодического циклическогонапряжения зависит как от количества циклов (т.е. от возраста и частоты сердечныхсокращений), так и от амплитуды каждого цикла, которое определяется ПД. Поданныммагнитно-резонанснойтомографии(МРТ)восходящегоотделааорты более высокие значения ПД связаны с большим диаметром восходящейаорты, большей длиной, шириной и меньшим радиусом кривизны дуги аорты [610].Повышение артериальной жесткости может развиваться и на фоне нормальныхцифр АД и быть, в свою очередь, предиктором дальнейшего развития АГ [547].Как показывают Blacher с соавт., здоровые пациенты с наиболее жесткимиартериями в 3 раза более склонны к развитию АГ в течение 5 лет по сравнению спациентами, у которых сосуды имеют нормальную жесткость [94].

Роль СРПВ какпредиктора повышения систолического АД (САД) и развития АГ с возрастомизучаласьвБалтиморскомпродольномисследованиистарения(BLSA)[518]. Исходно СРПВ измеряли у 449 не получавших лечение добровольцев(возраст 53 ± 17 лет) с нормальным и повышенным АД. Повторные измеренияпроводились через 4,9 ± 2,5 лет.

В подгруппе из 306 человек с исходно нормальнымАД гипертония развилась у 105 человек (34%) в течение 2 - 12 лет. Результатылинейного регрессионного анализа (с поправкой на ФР ССЗ) показали, что СРПВявляется независимым предиктором увеличения САД. Важно, что скорость45увеличения СРПВ и АД у различных людей отличалась, а факторы, определяющиеэти различия, в основном остались неизвестны. Темпы роста СРПВ ускорялись свозрастом у мужчин в большей степени, чем у женщин, что привело к половымразличиям в СРПВ после 50-летнего возраста и к более широкому разбросузначений у мужчин [36].

Диссоциация продольных изменений СРПВ, САД, ПД,выявленная в BLSA, указывает на то, что СРПВ не может считаться суррогатныммаркером величины АД и меры, предпринимаемые для снижения жесткости, немогут быть направлены лишь на нормализацию АД. В других исследованиях такжебыла показана высокая вариабельность СРПВ среди лиц с нормальным АД [596;728].Очевидно, не только уровень АД, но и другие факторы определяютповышение артериальной жесткости.

В любом случае оценка состоянияартериальной стенки, в частности измерение СРПВ, может помочь выявить лиц спока еще нормальным АД, но повышенным риском развития АГ. Очевидно, что улюдейсувеличеннойпрофилактическиеСРПВввмешательства,первуюочередьнаправленныенадолжныпроводитьсяпредотвращениеилизамедление повышения артериальной жесткости и возникновения АГ.Другим признаком возрастного ремоделирования артериальной стенки,тесно связанным с уровнем АД, является утолщение стенки крупных артерийэластического типа.

Считается, что оно является компенсаторной реакциейартериальной стенки на вызванное АГ расширение артерий и увеличение круговогонапряжения стенки [245; 440; 439; 610].Важно, что пульсирующая нагрузка на стенку сосуда (определяется ПД)играет более важную роль в этих процессах, чем постоянная нагрузка(определяется средним АД).

В работе Boutouyrie с соавт. было показано, чтоименно локальное ПД в общей сонной артерии было независимой детерминантойрасширения артерии и утолщения ее стенки, тогда как плечевое ПД и среднее АДтакой связи не продемонстрировали [108]. При этом в проксимальных артерияхэластическоготипаулицсАГутолщениекомпенсировать повышение АД, и круговоеинтимынеспособнонапряжение стенки остается46достаточно высоким, вследствие чего внутренний диаметр артерий расширяется[135].

В дистальных артериях (плечевой, лучевой) утолщение стенки компенсируетповышение АД, диаметр просвета не увеличивается, а круговое напряжение стенкине отличается у лиц с и без АГ [109]. У пациентов с ХБП увеличение круговогонапряжения стенки связано не с утолщением, а с истончением стенки [116], чтоможно объяснить отсутствием пролиферации ГМК или их апоптозом у этой группыпациентов [116; 117].1.4.3. Нарушения углеводного обмена и возраст-ассоциированныеизменения артериальной стенкиДвумя основными механизмами повреждения артерий при СД являютсягипергликемия (ГГЛ), общая для СД1 и СД2, и ИР.

ГГЛ вызывает ЭД,пролиферацию ГМК сосудов и усиление воспаления [112; 659]. Она вызываетобразование КПГ [218], увеличивает экспрессию разрушающих эластин ММП-2 иММП-9 [216] и рецепторов АТII в сосудистой стенке [443]. ГИ на фоне ИРусиливает синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), увеличиваетперенос холестерина в ГМК артерий, стимулирует пролиферацию ГМК, усиливаетсинтез коллагена и активирует гены, участвующие в воспалении [188]. ИР такжесвязана с уменьшением синтеза NO и усилением образования АФК [75; 544], атакже с высвобождением свободных жирных кислот (СЖК) из жировой ткани.Увеличение циркулирующих СЖК нарушает функцию эндотелия [74] ииндуцирует ХВВ посредством активации транскрипционного ядерного факторакаппа В (NF- κB) [74; 162].У пациентов с СД наблюдается снижение количества эндотелиальныхклеток-предшественников [254].

Перечисленные метаболические и молекулярныепроцессы могут быть причиной дисфункции эндотелия, повышения жесткостиартерий, утолщения их стенки и образования АСБ. ИР связана с кластеромметаболических и сердечно-сосудистых нарушений (центральное ожирение, АГ,дислипидемия), каждый из которых является независимым ФР ССЗ.47ГГЛ главным образом является ФР микрососудистых осложнений [145], а ИР– макрососудистых [106; 220]. Уменьшение длительного воздействия ГГЛ снижаетчастоту развития нефропатии, ретинопатии и нейропатии [703]. Роль ГГЛ вразвитии атеросклероза и других макрососудистых осложнений остается темой длядискуссий [220]. С одной стороны, недавно проведенный мета-анализ 26проспективныхисследованийпоказал,чтоповышениегликированнногогемоглобина (HbA1c) среди пациентов с СД2 на 1% связано с увеличением рискаразвития ССЗ, ИБС, инсульта, заболеваний периферических артерий на 17, 15, 11 и29%, соответственно [815].

С другой стороны, результаты крупных клиническихиспытаний, таких как ACCORD и ADVANCE, демонстрируют, что вклад сниженияуровня глюкозы в уменьшение выраженности макрососудистых осложненийминимален [228]. Слабая связь между ГГЛ и макрососудистыми осложнениямивыявилась также в ходе эпидемиологических исследований. Прием статинов иснижение уровня АД играли большую роль в снижении риска ИБС и инсульта, чемгипогликемическая терапия [812].ИР связана с развитием ССЗ как у лиц с СД2, так и без него независимо отдругих ФР, о чем свидетельствуют результаты нескольких проспективныхисследований с периодом наблюдения от 8 до 15 лет [107; 323; 814]. Такимобразом, оба фактора, ГГЛ и ИР, могут вызывать структурные и функциональныеизменения в сосудистой стенке множеством способов.1.4.4.

Нарушение липидного обмена и возраст-ассоциированныеизменения артериальной стенкиРоль липидов в развитии атеросклероза хорошо известно. Меньше данных овлиянии нарушений липидного обмена на развитие артериосклероза. Первыеисследования, посвященные изучению связи состояния липидного обмена иартериальной жесткости, проводились у пациентов с семейной ГХС. У детей сгетерозиготной формой семейной ГХС отмечалась хорошая растяжимость аорты,48что связали с компенсаторной дилатацией аорты в ответ на начальную фазуатеросклероза [449]. У взрослых с семейной ГХС растяжимость аорты быласнижена. Была выявлена обратная связь между растяжимостью аорты и уровнемОХС и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП) [448]. Наосновании этих находок авторы предположили усиление «склеротического»компонента болезни с возрастом.

Последующие данные о связи артериосклероза споказателями липидного обмена были противоречивыми. Если в некоторыхработах эта связь была выявлена [34; 446; 753], то в других ее замечено не было[201; 716].Окисленные липопротеины низкой плотности (окЛНП) оказывают прямоенеатерогенное воздействие на артериальную стенку, приводящее к повышению еежесткости. Взаимосвязь уровня липидов с эластическими свойствами артерийможно объяснить несколькими механизмами. Во-первых, они вызываютобразование пероксинитрита и генерализованное усиление ОС и ХВВ. Системноевоспаление приводит к повреждению эластина [580]. Значимая положительнаясвязь между СРПВ и уровнем С-РБ у лиц с ГХС служит тому доказательством[809]. Цитокины вызывают приток воспалительных клеток в артериальную стенку,усиливаютсинтезферментов,повреждающихструктурныекомпонентыартериальной стенки, в частности ММП-9.

Положительная связь между уровнемMMP-9 в сыворотке и значением СРПВ была продемонстрирована в большойкогорте здоровых людей [810]. Окисленные липиды могут способствоватьотложению кальция в артериальной стенке [27]. Известно, что кальцификациястенки артерий как у модельных животных [541], так и у пациентов с терминальнойстадиейпочечнойнедостаточностиприводиткувеличениюжесткостиартериальной стенки и повышению смертности [310; 470].Очевидно, что окЛНП ответственны не только за структурные изменения вартериальной стенке, но и за функциональные, а именно, за развитие ЭД.

окЛНПповреждают ЭФ в большей степени, чем обычный холестерин (ХС) [375]. Ониуменьшают экспрессию NOS [464] и снижают захват L-аргинина в эндотелиальнуюклетку [170], увеличивают синтез ADMA [104], активируют продукцию49эндотелина-1 [642]. Именно этим можно объяснить тот факт, что жирная пищавызывает резкое увеличением артериальной жесткости [575], а терапия статинамиили плазмаферез приводят к снижению жесткости в течение короткого времени[713]. Возможно, свою роль в преходящем изменении жесткости играет динамикаважных детерминант жесткости, таких как АД, ЧСС, уровень инсулина [788].Воздействие статинов на большинство из описанных эффектов окЛНПобъясняет их благоприятное влияние как на ЭФ в частности, так и на артериальнуюжесткостьвцелом.Muramatsuссоавт.сообщили,что6-месячноелечение правастатином привело к значительному снижению СРПВ, эффектсохранялся 5 лет [520]. Ferrier с соавт. показали, что лечение высокими дозамистатинов может иметь дополнительное положительное действие в виде сниженияАД у пациентов с изолированной систолической гипертонией [265], котораярассматривается как следствие повышенной артериальной жесткости [520].Данные других исследований, например, ASCOT, подтвердили, что терапиястатинами, снижение уровня ОХС может привести к небольшому, но достоверномуснижению АД не только у лиц с исходно повышенным, но и исходно нормальнымАД [302; 597].