Диссертация (Возраст-ассоциированные изменения артериальной стенки взаимосвязь с гормонально-метаболическим статусом и биологией теломер), страница 2

Связь длины теломер лейкоцитов с факторами риска сердечно-сосудистыхзаболеваний………………………………………………………………………….17983.7.2. Связь активности теломеразы с факторами риска сердечно-сосудистыхзаболеваний………………………………………………………………………….1823.8.Связь длины теломер лейкоцитов, активности теломеразы с маркерамихронического воспаления, окислительного стресса………………………………1853.8.1.

Связь длины теломер лейкоцитов с маркерами хронического воспаления иокислительного стресса в различных возрастных группах………………………1853.8.2. Связь активности теломеразы с маркерами хронического воспаления иокислительного стресса в различных возрастных группах………………………1853.9.Связь длины теломер лейкоцитов, активности теломеразы с активностьюренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уровнем гормонов, связанных сметаболизмом и старением…………………………………………………………1863.9.1.

Связь длины теломер лейкоцитов с активностью ренин-ангиотензинальдостероновой системы, уровнем гормонов, связанных с метаболизмом истарением……………………………………………………………………………..1863.9.2. Связь активности теломеразы с активностью ренин-ангиотензинальдостероновой системы, уровнем гормонов, связанных с метаболизмом истарением…………………………………………………………………………….1873.10. Факторы, детерминирующие длину теломер лейкоцитов и активностьтеломеразы в двух возрастных группах……………………………………………1883.10.1.

Факторы, детерминирующие длину теломер лейкоцитов в двух возрастныхгруппах……………………………………………………………………………….1883.10.2. Факторы, детерминирующие активность теломеразы в двух возрастныхгруппах………………………………………………………………………………..1933.11. Выявление общих детерминант репликативного клеточного старения исосудистого старения………………………………………………………………..19693.12. Факторы риска, преимущественно связанные с состоянием артериальнойстенки в младшей или старшей группах………………………………………….1973.13.

Влияние терапии периндоприлом и аторвастатином на активностьтеломеразы, маркеры хронического воспаления и окислительного стресса……1973.13.1. Влияние терапии периндоприлом на активность теломеразы, маркерыхронического воспаления и окислительного стресса…………………………......1993.13.2. Влияние терапии аторвастатином на активность теломеразы, маркерыхронического воспаления и окислительного стресса……………………………..203ГЛАВА 4.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ…………………..2094.1. Возраст-ассоциированные изменения артериальной стенки………………...2094.2. Связь возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки сфакторами риска сердечно-сосудистых заболеваний……………………………..2124.2.1. Связь возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки сполом…………………………………………………………………………………2124.2.2. Связь возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки суровнем артериального давления, показателями углеводного обмена…………..2134.2.3. Связь возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки споказателями липидного обмена…………………………………………………...2164.2.4.

Связь возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки сожирением……………………………………………………………………………2184.2.5. Связь возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки скурением……………………………………………………………………………..2194.2.6. Связь возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки с новымифакторами риска сердечно-сосудистых заболеваний…………………………….220104.2.7. Связь возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки споказателями функции почек………………………………………………………2224.3. Связь возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки с маркерамихронического воспаления, окислительного стресса………………………………2234.4. Связь возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки сгормональным статусом……………………………………………………………..2264.5.

Связь возраст-ассоциированных изменений артериальной стенки с длинойтеломер лейкоцитов, активностью теломеразы……………………………………2284.6. Связь длины теломер лейкоцитов, активности теломеразы с маркерамихронического воспаления и окислительного стресса……………………………2324.7. Связь длины теломер лейкоцитов, активности теломеразы с факторами рискасердечно-сосудистых заболеваний…………………………………………………2334.8.

Связь длины теломер лейкоцитов, активности теломеразы с гормональнымстатусом………………………………………………………………………………2384.9. Связь длины теломер лейкоцитов и активности теломеразы………………...2414.10. Влияние терапии периндоприлом на активность теломеразы, маркерывоспаления, окислительного стресса, свойства артериальной стенки…………...2434.11. Влияние терапии аторвастатином на активность теломеразы, маркерывоспаления и окислительного стресса……………………………………………..2474.12.

Заключение…………………………………………………………………….250ВЫВОДЫ………………………………………………………………………….....255ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………….259СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ……………...........260СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………...26511ВВЕДЕНИЕНа сегодняшний день сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являютсяведущей причиной смерти во всем мире [281]. Ежегодно от ССЗ умирает более 17млн.

человек, что составляет 31,5% всех смертей на планете [526]. В России в 2014г. ССЗ послужили причиной смерти в 44,9% случаев у мужчин и в 55,4% случаеву женщин [9]. Эффективность профилактики ССЗ связана с точным выявлениемлиц, имеющих повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых событий.Научный фундамент для определения факторов риска (ФР) ССЗ существеннообогатился за последние годы. Используя данные проспективных исследований,таких как Фремингемское, были выделены основные ФР ССЗ, и на основании этогобыли разработаны популяционные стратегии предупреждения ССЗ, в частности,ишемической болезни сердца (ИБС) [396]. Одним из важнейших ФР ССЗпризнанвозраст.Тем не менее, основные усилия исследователей былинаправлены на так называемые «модифицируемые» ФР, такие как артериальнаягипертония (АГ), гиперхолестеринемия (ГХС), курение и т.д., в то время каквозраст рассматривался как «немодифицируемый», а значит, не поддающийсяпредупреждению и лечению ФР.

До последнего времени было принято считать, чтоего роль в развитии ССЗ связана, в первую очередь, с более длительнымвоздействием других известных кардиоваскулярных ФР, а специфическое влияниестарения как такового понималось недостаточно глубоко [23]. На самом делевозраст-ассоциированные изменения артериальной стенки создают ферментативнои метаболически благоприятную среду для развития ССЗ и имеют важноепрогностическоезначениявотношенииразвитиясердечно-сосудистыхосложнений (ССО) [387; 733;757].Понимание сути процессов, лежащих в основе старения артерий, можетоткрыть новые возможности для более эффективных профилактических усилий[16].Возраст-ассоциированные изменения крупных артерий представлены, впервую очередь, повышением жесткости и утолщением стенок артерий.

Скоростьраспространения пульсовой волны (СРПВ), важнейший показатель жесткости12артерий, и толщина комплекса интима-медиа (ТКИМ) имеют независимоепрогностическое значение для оценки риска ССЗ.Важнымпредставляетсяпоискфакторов,связанныхсвозраст-ассоциированными изменениями артерий. В некоторых работах показано влияниекак гемодинамических (уровня артериального давления (АД), вариабельности АДи т.д), так и метаболических параметров: состояния углеводного и липидногообменов [528; 548].

Особое внимание уделяется инсулинорезистентности (ИР) игиперинсулинемии(ГИ)какключевымзвеньямповышенияжесткостиартериальной стенки [108; 324; 815 ].Вместе с тем, вклад отдельных как традиционных, так и новых ФР,рассматриваемых в комплексе, в развитие различных признаков возрастассоциированных измененийартерий остается до конца неизвестным, невыделены фенотипы старения в зависимости от комбинации ФР.

До сих пор нетединодушного мнения, является ли развитие эндотелиальной дисфункции (ЭД) ипоявление атеросклеротических бляшек (АСБ) результатом старения иливоздействия ФР [21; 562].Очевидно,чтоскоростьивыраженностьвозраст-ассоциированныхизменений зависит от множества взаимодействий между возрастом, образомжизни, сопутствующими заболеваниями и генетическими особенностями [23].Однако, суть этих взаимодействий на сегодняшний день изучена слабо.Старение сосудов затрагивает не только людей старшего и пожилоговозраста.Этодлительныйпроцесс,берущийсвоеначаловмолодомвозрасте.

Концепция раннего сосудистого старения (Early Vascular Aging),выдвинутая Nilsson PM, 2008, описывает «неуспешное» старение, когда в артерияхмолодыхлюдейразвиваютсяизменения,характерныедлястаршегохронологического возраста [549]. В этой связи особую важность представляетпоиск надежных биомаркеров старения сосудов, определение их пороговыхзначений, связанных с развитием раннего сосудистого старения, и отрезных точек,имеющих прогностическое значение.13Сегодняоднойизприоритетныхобластейисследованийявляетсяопределение молекулярных и клеточных маркеров возраст-ассоциированныхизменений артериальной стенки.

В этой связи все больше внимания уделяетсяизучению роли репликативного клеточного старения (РКС), вкачествебиомаркеров которого используются длина теломер (ДТ) и активность теломеразы(АТ). В литературе принято объединять эти два показателя понятием «биологиятеломер». ДТ лейкоцитов (ДТЛ) отражает ДТ в стволовых клетках и соответствуетДТ в эндотелиальных прогениторных клетках (ЭПК).Существующие данные подтверждают связь ДТЛ и АТ с риском развития ипрогнозом ССЗ [333; 550]. Однако недостаточно изучена связь ДТЛ и АТ свозраст-ассоциированными изменениями сосудистой стенки.

Связь междуклеточным старением и старением артерий представляется вполне закономерной,поскольку в основе ускоренного укорочения теломер и развития возрастассоциированныхмеханизмы,аизмененийименнососудовхроническоележатобщиевялотекущеепатофизиологическиевоспаление(ХВВ)иокислительный стресс (ОС) [485; 520; 625; 762]. Наряду с этим, важным инерешенным можно считать вопрос о том, что в большей степени связано сразвитием возраст-ассоциированных изменений артерий - РКС или воздействиеФР.Особенно малоизученным представляется взаимодействие традиционныхФР и биологии теломер. При том, что длина и скорость укорочения теломер – вомногом генетически детерминированный параметр [348], внешние факторы, воснове действия которых лежит ОС - курение [702], ожирение, ИР [155; 617],хронический стресс [128], могут способствовать их укорочению.