Диссертация (Поздние акушерские осложнения, ассоциированные с грамотрицательными бактериальными инфекциями. Патогенез, клиника, диагностика и профилактика)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯРОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙМЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. Н.И. ПИРОГОВАМИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиБондаренко Карина РустамовнаПОЗДНИЕ АКУШЕРСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ, АССОЦИИРОВАННЫЕ СГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫМИ БАКТЕРИАЛЬНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ.ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА14.01.01 – акушерство и гинекологияДиссертацияна соискание ученой степенидоктора медицинских наукНаучные консультанты:д.м.н., профессор, Доброхотова Ю.Э.д.м.н., доцент, Дворников А.С.Москва - 2017ОГЛАВЛЕНИЕСПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ……………………………………....5ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………….7ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ МИКРОБИОТЫ ВИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ПОЗДНИХ АКУШЕРСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)………………..……………………..……………..……...151.1.

Видовой состав и функции вагинальной микробиоты при физиологической беременности………..………………………….……………………....….151.2. Особенности ремоделирования кишечной микробиоты при физиологической беременности……………….……………..…………….…………..……..201.3. Иммунология физиологического гестационного процесса……………... 241.4. Строение и биологические эффекты липополисахаридов грамотрицательных бактерий…………………………………………………………….….311.5. Влагалищная микробиота в патогенезе поздних акушерских осложнений……………………………………………………………………………..….341.6. Кишечная микробиота в патогенезе поздних акушерских осложнений......................................................................................................................….391.7.

Значение бактериальных инфекций в патофизиологии «больших акушерских синдромов»……………………………………………………….………...411.7.1. Преждевременные роды………………………………………………….421.7.2. Преэклампсия……………………………………………….……...….…..491.7.3. Синдром задержки роста плода………………………………….....……601.8. Потенциальная роль пробиотиков в предупреждении инфекционнообусловленных поздних акушерских осложнений…………...……………….63ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………......702.1. Дизайн (программа) исследования. Материалы исследования.………….. 702.2.

Методы исследования………………………………………………….…...802.2.1. Общеклинические методы исследования …………………………..…...812.2.2. Бактериоскопия мазков цервико-вагинального отделяемого…….……822.2.3. Культуральное исследование цервико-вагинальной микробиоты….…822.2.4. Метод полимеразной цепной реакции в реальном времени.…………..8322.2.5. Определение липополисахаридов в плазме крови……………………842.2.6. Определение в плазме крови белка, связывающего липополисахариды…………………………………………………………………………………862.2.7. Определение в плазме крови бактерицидного белка, повышающегопроницаемость мембран…………………………….…………………………..862.2.8. Определение в плазме крови растворимого CD14 . ……………………872.2.9. Определение в плазме крови IgG к core-региону липополисахаридов………………………………………………………………………………...872.2.10. Определение в плазме крови иммуноглобулинов классов А, M и G...882.2.11.

Определение в плазме крови С-реактивного белка……………...…....882.2.12. Определение в плазме крови цитокинов IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8,IL-10 IFN-γ, TFN-α……………………………………………………………….892.2.13. Ультразвуковое исследование……………………………………….….902.2.14. Допплерометрическое исследование……………….…………………..902.2.15. Антенатальная кардиотокография …………………………………..…912.2.16.

Патологоанатомическое исследование плаценты…………..…………912.2.17. Статистические методы обработки полученных результатов……..…92ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ…….……..933.1. Анализ социально-демографических и медико-биологических характеристик беременных с поздними акушерскими осложнениями и физиологическим течением гестации …………………….…………………………………..933.2. Сравнительная клиническая и лабораторная характеристика беременныхс поздними акушерскими осложнениями и физиологической гестацией.....1043.2.1.

Характеристика уровня эндотоксинемии и состояния антиэндотоксинового иммунитета при физиологической гестации……………………………1193.2.2. Клинико-лабораторная характеристика беременных с угрожающимипреждевременными родами……………………………………………………1223.2.3. Клинико-лабораторная характеристика беременных с преэклампсией………………………………………………………………………………...13633.2.4. Клинико-лабораторная характеристика беременных с синдромом задержки роста плода………………………………………………………….…1573.2.5.

Сравнительный анализ лабораторных параметров при различных клинических формах акушерских синдромов……………………………………1673.2.6. Анализ результатов патологоанатомического исследования последов……….………………………………………………………………….…...1783.3. Результаты скрининга на инфекции нижних отделов репродуктивноготракта у беременных с осложненным и физиологическим течением второйполовины гестации …………………………………………………………….1823.4. Оценка клинической эффективности преконцепционного примененияпробиотиков с целью снижения рисков развития поздних акушерских осложнений среди женщин с хроническими и часто рецидивирующими инфекционными заболеваниями……………………………………………...……..…..192ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………….……………………….…..…...…201ВЫВОДЫ……………………………………………………………………….253ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………….……………………256СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………...2594СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙАВ – аэробный вагинитАГ – артериальная гипертензияАД – артериальное давлениеАЛТ - аланинаминотрансферазаАСТ – аспартатаминотрансферазаАЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое времяБВ – бактериальный вагинозВВК – вульво-вагинальный кандидозВОЗ – Всемирная организация здравоохраненияВРТ – вспомогательные репродуктивные технологииВУИ – внутриутробная инфекцияГр- - грамотрицательныйГр+ - грамположительныйГСД – гестационный сахарный диабетГЭ/мл – геномных эквивалентов в миллилитреДИ – доверительный интервалДАД - диастолические артериальное давлениеЖКТ – желудочно-кишечный трактИМТ – индекс массы телаИППП – инфекции, передаваемые половым путёмИЦН – истмико-цервикальная недостаточностьИФА – иммуноферментный анализЛПС - липополисахаридМВС – мочевыделительная системаМПК – маточно-плацентарный кровотокОР – относительный рискОШ – отношение шансовПН – плацентарная недостаточностьПОНРП – преждевременная отслойка нормально-расположенной плаценты5ПР – преждевременные родыПРПО - преждевременный разрыв плодных оболочекПТВ – протромбиновое времяПЦР – полимеразно-цепная реакцияПЭ – преэклампсияРКИ – рандомизированное клиническое исследованиеСАД – систолическое артериальное давлениеСД – сахарный диабетСЗРП - синдром задержки роста плодаСРБ – С-реактивный белокССВО – синдром системного воспалительного ответаУЗИ – ультразвуковое исследованиеУПМ – условно патогенные микроорганизмыФПК – фето-плацентарный кровотокХИ – хламидийная инфекцияBPI - бактерицидный белок, повышающий проницаемость мембран (bactericidal/permeability-increasing protein)IgG к core-региону ЛПС – иммуноглобулин класса G к глубоким детерминантам core-региона липополисахаридаIgA - иммуноглобулин класса AIgG – иммуноглобулин класса GIgM - иммуноглобулин класса MIFN-γ – интерферон-γIL - интерлейкинLBP – липополисахарид-связывающий белок (lipopolysaccharide bindingprotein)NK – натуральные киллерыsCD14 – растворимая форма рецептора CD14TFN-α – фактор некроза опухоли – α6ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследованияСтабильно высокая частота «больших акушерских синдромов», приводящих к перинатальным потерям в условиях неблагополучной демографической ситуации в РФ [43,61,341], на протяжении многих лет определяет актуальность проблемы поздних гестационных осложнений.

Показано, что 5-18%беременностей завершаются преждевременными родами, 2-8% - преэклампсией,ав3-5%развиваетсясиндромзадержкиростаплода[13,32,43,48,57,61,75,341].В структуре причин осложненного течения гестации лидируют «инфекционные факторы», которые в ряде случаев служат триггерами, запускающими цепочку иммунопатохимических реакций, а в других – участвуют вподдержанииранееиндуцированногопатофизиологическогопроцесса[25,26,40,67,68,190,240].

Наиболее драматические последствия для матери иплода связаны с инфекциями, этиологически обусловленными грамотрицательными бактериями, которые являются носителями эндотоксинов или липополисахаридов (ЛПС) [45,202]. Известно, что попадание в организм избыточных доз ЛПС через цитокиновый каскад вызывает развитие ДВСсиндрома, феномена Шварцмана, острофазового ответа печени, гиперлипидемии,эндотоксиновогошокаиполиорганнойнедостаточности[45,57,174,202]. В зависимости от концентрации ЛПС и активности иммунологических механизмов, ответственных за их распознавание, связывание инейтрализацию, следствием «эндотоксиновой атаки» в различные сроки беременности может явиться эмбриональная резорбция, задержка роста и антенатальная гибель плода, преждевременные роды, преэклампсия, гестационный сахарный диабет [23,76,60,333,391].

В качестве наиболее вероятных резервуаров и «входных ворот» ЛПС рассматривают, как правило, желудочнокишечный тракт, включая ротовую полость [6,35,51,212,298], и влагалище[21,105,168], в условиях развития в них инфекций или дисбиоза, что сопровождается увеличением локальной концентрации и усилением транслокации7ЛПС в гемоциркуляцию. В этой связи, не исключено, что причиной неблагоприятных исходов гестации при инфекциях органов репродукции, вызванныхграмотрицательными бактериями (бактериальный вагиноз, аэробный вагинит, хламидиоз, гонорея), может быть реализация биологических эффектовЛПС.

Накопленные в литературе разрозненные данные об участии ЛПС вразвитии акушерских осложнений, полученные преимущественно в экспериментах in vitro или in vivo, нуждаются в дополнении и систематизации на основании результатов клинических исследований. Недостаточная изученностьинфекционных аспектов патофизиологии «больших акушерских синдромов»ограничивает внедрение действенных способов их профилактики, прогнозирования, диагностики.