Диссертация (Связь мутаций митохондриального генома с формированием атеросклеротических поражений артериальной стенки), страница 12

Если мутантные копии митохондриального генома накапливаются вдостаточном количестве, патологические признаки начинают проявляться. Хотяманифестацияпатологииможетначинатьсявразномвозрасте,привозникновении болезни в более раннем возрасте ее течение проходит тяжелее, апрогноз  менее утешителен [89].1.3.5.3.1 Симптомы митохондриальных цитопатийХарактерными симптомами митохондриальных цитопатий являются [28.

31.89]:1. Для скелетных мышц – низкая толерантность к физическим нагрузкам,артериальная гипотензия, проксимальная миопатия, офтальмоплегия.2. Для сердца  гипертрофическая кардиомиопатия, аритмия.3. Для центральной нервной системы  пигментная ретинопатия, атрофиязрительного нерва, инсульт, психические заболевания.4.Дляэндокриннойсистемынарушениеэкзокриннойфункцииподжелудочной железы, гипопаратиреоидизм, диабет.5. Для периферической нервной системы  аксональная нейропатия, нарушениядвигательных функций желудка.Комплексы часто встречающихся симптомов клиницисты объединили всиндромы (большинство их названий состоит из первых букв английскихназваний симптомов) [28.

31. 89]:751.MELAS–метаболическийсиндром,всоставкотороговходитмитохондриальная миопатия, лактацидоз, энцефалопатия и инсультоподобныеэпизоды.2. Синдом Альпера, объединяющий прогрессивную дегенерацию нейронов ипрогрессивную полидистрофию.3. MIDD – синдром, включающий глухоту и диабет, которые наследуются отматери.4.CPEO/PEOсиндром,включающийофтальмопарез,связанныйспоражением глазодвигательных мышц и офтальмопарез с синдромом.5. Leigh syndrome  синдром детской острой некротизирующей энцефалопатии6. KSS – синдром Кернса-Сейра, включающий ретинопатию, аритмию, слабостьпроксимальных мышц и атаксию.7. MERRF – синдром, включающий миоклоническую эпилепсию с краснымиволокнами или мышечными волокнами с измененными митохондриями.8.

NAPR – синдром, включающий нейропатию, атаксию и пигментнуюретинопатию.9. LHON – синдром наследственной оптической нейропатии Лебера.10. NIDDM  синдром проявления инсулинонезависимого сахарного диабета.1.3.5.3.2 Характеристика митохондриальных мутацийМутации митохондриального генома, вызывающие заболевания человека,подразделяются на крупные структурные перестройки (обширные делеции,инсерции и дупликации) и однонуклеотидные замены, микроделеции имикроинсерциив генах белковых субъединиц ферментов дыхательной цепи,транспортных и рибосомальных РНК (таблицы 1117) [25, 26, 28, 29, 31, 48, 49,50, 52, 89, 562].761.3.5.3.2.1 Обширные делеции и дупликацииОбширные делеции и дупликации являются наиболее изученнымикрупными структурными перестройками митохондриального генома (таблица10).

Они исследуются такими методами, как гнездная ПЦР [451], ПЦР-ПДРФ свыборомдвухсайтоврестрикции[229],рестрикционныйанализспоследующим гель-фракционированием тотальной ДНК [553].Таблица 10. Обширные делеции и дупликации митохондриального генома[25, 26, 28, 29, 31, 48, 49, 50, 52, 89, 562]СсылкаМутацияПатологиянастатьюДисфукция паращитовидныхДелеция мтДНК (5788-15448 п.о.)Делеция мтДНК (4308-14874 п.о.)желез.Синдром KSS[553]MIDD[156]ИБС[180]Семейный фокальныйсегментарныйДелеция митохондриальногогенома с 8469 по 13447 паруоснованийгломерулосклероз[601]с нефротическим синдромомВыявление мерцательнойаритмии сердца[358]Возникновение одностороннегопоражения периферических[173]артерий77Дупликации пар основанийВыявление непереносимости(тандемные повторыфизических нагрузок,CCCCCTCCCC, локализующиесямиопатии, хроническогов позиции 305-314 и позициипрогрессивного паралича956-965, удваивающие фрагментнаружных мышц глазногоиз 652 пар нуклеотидов)яблока[385]1.3.5.3.2.2 Однонуклеотидные замены, инсерции или делецииДанные мутации могут затрагивать как кодирующий, так и некодирующийрегионы митохондриального генома [25, 26, 28, 29, 31, 48, 49, 50, 52, 89, 562].Если данные мутации находятся в операторе или промоторе (т.е.

участкерегуляции транскрипции) или кодирующей части митохондриального гена, онимогут проявиться фенотипически, повлиять на механизмы обмена веществ(таблицы 1116).Таблица 11. Митохондриальные мутации генов малой (12S) и большой(16S) субъединиц рибосомальной РНК [25, 26, 28, 29, 31, 48, 49, 50, 52, 89,562]НомерМутациянуклеотидаГенв субъединицеПатологияСсылка настатьюрРНКОднонуклеотидные заменыm.716T>G69Рак желудка[294]m.1095T>C448Наследуемая[369]по материнскойMT-RNR1m.1494C>T847линииаминогликозид-[612]индуцированная78и бессимптомнаяглухотаМатеринскинаследуемаяартериальная[198]гипертензияm.1555A>G908Материнскинаследуемая[269, 289,тугоухость369]Выявлениеm.3200T>CMT-RNR21529сахарногодиабета второго[605]типаМикроделеции и микроинсерцииОнкологическиеm.652insG5заболевания[294]желудкаMT-RNR1Аминогликозидm.961insC314индуцированная[369, 370]потеря слухаТаблица 12.

Митохондриальные мутации генов транспортных РНК [25, 26,28, 29, 31, 48, 49, 50, 52, 89, 562]НомерМутацияГеннуклеотидаСсылкаПатологияв тРНКm.1658T>CMT-TVНуклеотид 61,настатьюCPEO[603]79входитв составстебелькаТ-петли13 (регионтерминацииm.3242G>AтранскрипцииDHU-петли)Выявлениемиелодиспласти-[257]ческого синдромаMELAS[596]Выявление14 (регионтерминацииm.3243A>Gсахарного диабетавторого типатранскрипцииВыявлениеDHU-петли)гломерулонефрита[378,и нефротического522]MT-TL1синдромаMIDD23 (регионm.3252A>C[469]терминациитранскрипцииDHU-петли)[346]Выявлениесахарного диабета[421]второго типаВыявлениеm.3256C>T25 (регионинтсультоподобноготерминацииудара,транскрипцииоксидативногостебелькадефекта мышечногоDHU- петли)метаболизма,[330]MELAS8029 (регионстебелькаm.3260A>Gантикодоновойпетли)m.3264T>CВыявлениекардиомиопатии,[565]миопатии33 (регионВыявлениеантикодоновойсахарного диабетапетли)второго типа[548]40 (регионстебелькаm.3271T>CантикодоновойMELAS[544]петли)54 (регионстебелькаm.3285C>Tантикодоновойпетли)Выявлениесахарного диабета[382]второго типаВыявлениеm.4269A>G7 (региондилатационнойакцепторногокардиомиопатии,стебелька)энцефалопатии,[565]глухоты, эпилепсииВозникновениеm.4316A>GMT-TI58 (регионгипертрофическойпетли T)кардиомиопатии,[193]глухоты37 (регионm.4295A>Gантикодоновойпетли)m.4300A>G42 (регионМатеринскинаследуемаяартериальная[371]гипертензияВыявление[145]81стебелькагипертоническойантикодоновойкардиомиопатиипетли)из-за дефектатяжелой цепимиозинаm.4317A>G59 (регионФатальная детскаяпетли T)кардиомиопатия[560]Энцефаломиопатия,имеющая такие30 (регионm.5540G>AMT-TWантикодоновойпетли)проявления,как деменция,спиномозговая[517]атаксия инейросенсорнаяглухота38 (регионm.5692T>CMT-TNантикодоновойCPEO[516]петли)m.5814T>Cm.8296A>Gm.8326A>GОкулофарин-MT-TCMT-TKгеальная миопатия2 (регионВыявлениеакцепторногогипертрофическойстебелька)кардиомиопатии[556][193]37 (регионантикодоновойМуковисцидоз[578]петли)m.8344A>G55 (регионМиоклоническаяпетли T)эпилепсия, MERRF[230,595,596]82m.8348A>G59 (регионВыявлениепетли T)кардиомиопатии[555]65 (регионm.8356T>CстебелькаMERRF[230]петли T)Гипертрофическаякардиомиопатия72 (регионm.8363G>Aакцепторногостебелька)[489]Выявлениеэнцефаломиопатии,нейросенсорнойтугоухости, MERRF,[179]гипертрофическойкардиомиопатииm.12192G>AMT-TH59 (регионпетли T)33 (регионm.12297T>CантикодоновойMT-TL2петли)Кардиомиопатия[521]Возникновениедилатационнойкардиомиопатии[286](ДКМП)52 (регионm.12315G>AстебелькаЭнцефалопатия[252]петли T)Выявлениеврожденнойm.14709T>CMT-TE37 (регионмиопатии,антикодоновойа также медленнопетли)прогрессирующих[392]миопатии и диабета,отставания83в умственномразвитии31 (регионm.15995G>A MT-TPстебелькаантикодоновойМуковисцидоз[578]петли)Таблица 13.

Митохондриальные мутации генов субъединицNADH-дегидрогеназы (комплекса I) [25, 26, 28, 29, 31, 48, 49, 50, 52, 89,562]ЗаменаМутацияГенаминокислоты Патологияпри мутацииСсылкана статьюАминокислотаm.3316G>A[432]4: аланинтреонинМолчащаяm.3336Т>СMT-ND1мутация.ВыявлениеЗаменасахарного диабетаизолейцинавторого типана другую[402]аминокислотув позиции 10не происходитDIDMOAD.m.3337G>AАминокислотаВыявление11: валиннесахарногоизолейцинмочеизнурения,[413]сахарного диабета,84атрофиизрительныхнервов, глухотыm.3394T>Cm.3395A>GАминокислотаВыявление30: тирозинсахарного диабетагистидинвторого типаАминокислотаГипертрофическая30: тирозинкардиомиопатия,серинпотеря слухаЗамена аланинана треонин вm.3460G>AСиндром Лебераm.3421A>Gбелковой цепив позиции 39295, 314,367, 432,в позиции 52на изолейцин в[193][81, 294,белковой цепиЗамена валина[301]477]Диабети[175]глухотаАминокислота110: серинm.3635G>AаспарагиноваяLHON[611]LHON и хромота[377]кислотаАминокислота187:m.3866T>CизолейцинтреонинАминокислотаm.4132G>A276: аланинтреонинMT-ND2Наследственнаяпотеря зрения[250]Замена лейцина Предрасположен85m.5178A>Cна изолейцин вность к остромубелковой цепиинфарктув позиции 237миокардаЗаменатреонина наm.4833A>Gаланин вбелковой цепи[400]Инсулинонезависимыйсахарныйдиабет[327]в позиции 122m.11778G>AЗамена[226, 294,аргинина на314, 361,гистидин вMT-ND4Синдром Леберабелковой цепи438, 444,в позиции 340540, 541]Заменаизолейцина наm.11253T>C376, 413,треонин вСиндром Лебера[343]белковой цепив позиции 165ВыявлениеЗаменааспарагиновойm.13513G>AMT-ND5кислоты нааспарагин вбелковой цепив позиции 393синдрома ВульфаПаркинсона-Уайта,синдрома Лиспониженной[186, 454]активностью СО1,атипичногосиндрома Ли86МетаболическийЗамена аланинана треонин вm.13042G>Aбелковой цепив позиции 236синдром.Миоклонусэпилепсияс[405]разорваннымикраснымимышечнымиволокнамиLHON,Замена аланина дисфункцияm.14459G>Aна валинбазальныхв позиции 72ганглиев,[183, 287]энцефалопатияАминокислотаm.14482C>A64: метионин LHON[571]изолейцинАминокислотаm.14482C>GLHON,64: метионин митохондриальMT-ND6изолейцин[318, 337,385, 512,ные миопатии555]Выявление LHON[571]Выявлениеm.14484T>CЗаменадвухстороннегометионинанекроза бледногона валиншара, хвостатогов позиции 64ядра и черного[540]веществаголовного мозгаm.14577T>CАминокислотаВыявление33:сахарного диабета[552]87изолейцинвторого типавалинТаблица 14.