Диссертация (Связь мутаций митохондриального генома с формированием атеросклеротических поражений артериальной стенки), страница 7

Согласно результатамэкспериментов, было выявлено большое количество моноцитов прямо подэндотелием, а макрофагов (которые считаются более зрелыми клетками, чеммоноциты) – в более глубоком слое интимы. На луминальной поверхностиартерий зафиксирована адгезия моноцитов [11, 282, 283, 429, 604].Проведеныисследованияатеросклеротическихвозрастнойпораженийвдинамикиразличныхвозникновенияучасткахартерий,сиспользованием планиметрического метода [476].

Было обнаружено, чтоатеросклеротическиепораженияпреимущественнолокализуютсявопределенных участках артерий. Ученые считают, что это происходит из-заповреждающего действия гемодинамических факторов [225, 226, 270, 418, 510].Последствием данного воздействия является синтез эндотелиальными клеткамимакрофагального хемореактивного фактора. При этом в интиме артерийначинаютнакапливатьсямоноциты-макрофагиивозникаютатеросклеротические поражения [171, 476, 549, 604].Рассматривая вклад макрофагов в атерогенез, большое внимание уделяютактивному поглощению макрофагами липидов и, впоследствии, образовании измакрофагов пенистых клеток. Результаты ряда исследовательских групп34подтверждают, что пенистые клетки возникли именно из макрофагов [171, 476,510, 511, 604].Макрофаги секретируют активные вещества, участвующие в атерогенезе[41, 225, 270, 418, 510]. Фенотип моноцитов-макрофагов может указать на то,какие именно из активных веществ синтезируются данными клетками [270, 418,510].

Нагорнев В.А., Gordon S., а также Yan Z.Q. и Hansson G.K. обнаружилиразличиявуровнеэкспрессииантигенныхдетерминантповерхностимакрофагов из разных тканей, или даже из одной и той же ткани [283, 429, 604].Кроме того, были выявлены функциональные отличия между моноцитамикрови и моноцитами-макрофагами атеросклеротических бляшек [277, 417, 604].Обнаружена ультраструктурная вариабельность моноцитов-макрофагов изсосудистой стенки. Это может говорить о различной специализации данныхклеток.

Возможно, такие моноциты-макрофаги вносят разный вклад ватерогенез [41, 225, 270, 418, 510]. Полагают, что моноцитами-макрофагамипоглощаютсяикатаболизируютсябелки.Впоследствииэтиклеткиэкспрессируют на своей поверхности короткие фрагменты данных пептидов,которые, с помощью белков активации, предназначенных для рецепторнгосвязывания, передают Т-лимфоцитам [41, 225, 270, 418, 510].1.2.4.3 Вовлеченность гладкомышечных клеток в атерогенезИсследователи проблемы атеросклероза постоянно пытаются выявитьструктурно-функциональныеатеросклерозомотличиянормальныхгладкомышечных клеток интимыиартерийпораженных[89].Рядисследовательских групп обнаружили в клетках из атеросклеротическихпоражений человека и животных уменьшение или полное отсутствиемиофиламентов, в отличие от нормальных ГМК [178, 187, 274, 450, 452].

Приэтом в пораженных клетках был хорошо развит аппарат Гольджи, в отличие отздоровых клеток. Пораженные атеросклерозом клетки с такими структурнымиособенностяминазвали“модифицированными”,“секреторными”или35“активированными”ГМК.Такжеихназывают«фиброцитами»или“фибробластоподобными клетками” [187, 189, 194, 347, 450, 452]. Отмеченоспонтанное изменение «сократительного» фенотипа клеток ГМК артерий на«синтетический»впервичнойкультуре[187,189,194].Притакойфенотипической модуляции происходит ультраструктурная перестройка ГМК[194].

Например, хорошо развитый эндоплазматический ретикулум и аппаратГольджи замещали миофиламенты [187, 189, 194]. Также изменялся уровеньэкспресии белков, входящих в состав цитоскелета и сократительного аппарата[187, 189, 194].Полагают, что именно переходом ГМК в “секреторный” фенотип, прикотором наблюдается повышенная пролиферация клеток и гиперпродукцияволокон соединительной ткани, и можно объяснить утолщение интимы артерийи образование атеросклеротических бляшек [189, 194, 347, 450, 452].

В качествеподтверждения данной гипотезы пока приводятся всего лишь отличия междунормальными и пораженными атеросклерозом клетками по уровню экспрессиинекоторых белков. Данные белки, уровень экспрессии которых повышается илипонижается при изменении фенотипа, называются маркерами модуляции. Кним относятся такие белки, как миозин, десмин, актин и виментин [10, 12, 233,300, 538].Стереометрическийатеросклеротическогоанализпораженияультраструктурыпоказал,чтоГМКизотносительныйобьеммиофиламентов в интимальном слое, прилежащем к атеросклеротическойбляшке, в 1,5 раза меньше, чем в слое медии, в отличие от ГМК из нормальнойсосудистой ткани, где эти показатели, приблизительно равны [187].В участках атеросклеротического поражения артерий обнаружены ГМК, вкоторых экспрессируются антигены главного комплекса гистосовместимостикласса II на очень высоком уровне [292, 320, 449, 450, 538].

Следует отметить,что такой высокий уровень экспрессии данных белков свойственен для Тлимфоцитов и макрофагов. Эти белки принимают участие в передаче иммунной36информации с помощью рецепторов [296]. Это позволяет предположить, чтоГМК принимают участие в механизмах иммунитета при атерогенезе [89].1.3 Факторы риска атерогенеза1.3.1 Факторы среды1.3.1.1 СтрессПсихологический стресс возникает при различных воздействиях среды(внешней и внутренней) [80, 81, 89, 122]. Результатом стресса могут бытьизменения метаболизма человека (повышается уровень липидов и глюкозы вкрови). Это подготавливает организм к усилению мышечной деятельности,необходимой в борьбе за существование индивида в древние времена.

Хотя внастоящее время человеку почти нет необходимости использовать активностьмышц для собственного выживания, патогенетические механизмы стрессапочти не изменились. Так как психологические конфликты современных людейне предполагают физических проявлений, это способствует чрезмерномунакоплению глюкозы, липидов и других веществ, выработанных организмом врезультате стресса, что провоцирует атерогенез [328].

Вследствие этогоспортсмены или рабочие, много работающие физически, гораздо реже имеютатеросклеротические поражения, чем люди, занимающиеся умственным трудоми ведущие малоподвижный образ жизни [89].Согласно исследованию финских ученых [210], у индивидов, имеющихвысокийуровеньпотокозависимойдиллатации,болеемедленноевосстановление периода предварительного выброса является прогностическимфактором утолщения интимо-медиального слоя. Ученые полагают, чтодисфункция эндотелия  один из патогенетических механизмов, связывающихс атеросклерозом медленное восстановление сердечной деятельности послевыполнения задания, которое вызвано стрессом в проведенном эксперименте .37Гемодинамические реакции на психологический стресс также являютсяфактором риска атеросклероза.

Ученые из США обнаружили, что повышениесистолического артериального давления, спровоцированное психологическимипроблемами, может быть прогностическим фактором атеросклероза у мужчинстарше 40 лет [591]. В исследованной выборке данный факт не зависел отдругих факторов риска.Исследователи из Бостона предположили, что атеросклеротическиепоражения могут повлиять на вазомоторные реакции коронарных артерий припсихологическом стрессе [610]. Полученные учеными данные подтвердили, чтовазомоторные реакции при атеросклерозе отличаются от нормальных.1.3.1.2 Факторы экологииАмериканские ученые, изучавшие различные экологические факторы,влияющие на атерогенез, считают, что термин «атеросклероз» объединяет всебе не одну, а несколько патологий [610].

При этом каждая из них имеет своипричины возникновения и развития. У молодых людей выявлялись, вбольшинстве случаев, фиброзные атеросклеротические бляшки. Наиболее частоподобный тип атеросклеротических поражений встречался у индивидов,работавших в химической промышленности и подвергавшихся воздействиюксенобиотиков.1.3.2 Факторы поведения1.3.2.1 Курение, как фактор рискаИсследователи из Колорадо сравнили у пациентов с различной степеньюкальцификации сердечных артерий уровень физической активности, курения ифакторов риска атеросклероза [175]. Обнаружено, что с высокой степеньюкальцификации сердечных артерий достоверно коррелировали низкий уровень38физической активности и высокий уровень курения.

В меньшей степени сданным параметром оказался ассоциирован диабет типа 1.Группа исследователей во главе с Baldassarre обнаружила, что утолщениеинтимо-медиального слоя значимо связано с высокой интенсивностью курения[155]. Усугубляло ситуацию наличие у пациентов гипертонии или сахарногодиабета.Исследователи из Австралии провели популяционные исследованиявыборок из Азии и Австралии. Риск ишемической болезни сердца средикурящих индивидов оказался в 1,60 раз выше, чем у некурящих; а инсульта - в1,19развыше(соответственно)[598].Выявленакорреляциямеждуишемической болезнью сердца или инсультом и количеством сигарет, которыепациент выкуривал в течение дня для обеих выборок.

При этом у курящихженщин был выявлен повышенный риск сердечно-сосудистых осложненийатеросклероза, по сравнению с мужчинами. Обращает на себя внимание, чториск ССЗ и инсультов был значительно выше у экс-курильщиков, чем у некуривших никогда индивидов.Американские ученыеподтвердили, что уровень потребления сигаретусугубляет атеросклероз, независимо от других факторов риска (гипертонии исахарного диабета) [426].Голландские ученые во главе с Geerts проанализировалисвязьвоздействия курения во время пренатального развития и раннего атеросклерозаисследуемыхиндивидов[262].Каждоготакогопациентаподверглиультрасонографическому исследованию и собрали информацию о том, курилили их матери вовремя беременности.