Диссертация (Связь мутаций митохондриального генома с формированием атеросклеротических поражений артериальной стенки), страница 9

При данной терапии снижается уровень ХС-ЛПНП и отношение ХСЛПНП/ХС-ЛПВП. При этом у больных отмечалась меньшая степеньвыраженности атеросклеротических поражений [143].Schreiner с сотрудниками проанализировали ассоциацию толщины интимомедиального слоя с уровнем липопротеида А в крови пациентов [514].Повышениеконцентрацииданноголипопротеидакоррелировалоссубклиническим атеросклерозом каротидных артерий у мужчин.

В то же времяу женщин подобная связь была опосредованной с помощью таких факторовриска, как курение и сахарный диабет.44Приатеросклерозеэндоплазматическоговмакрофагахретикулума.отмечалосьИсследователиизнапряжениеСШАвыявилицентральную роль липидных шаперонов при регулировании гомеостазаэндоплазматическогоретикулумамакрофагальныхклетоквпроцессеатерогенеза. Отмечено, что такой ответ макрофагальных клеток способензащищатьчеловекаотпатологическихпроцессов,спровоцированныхгиперлипидемией [242].Ряд исследователей пытается выявить маркеры для ранней диагностикиатеросклероза и его факторов риска.

Например, финские ученые занималисьисследованиемвозможностипрогнозироватьразвитиеатеросклерозаигиперлипидемии по уровню липидов и липопротеидов в крови у детей [388,389]. Однако данный маркер обнаружил низкую прогностическую значимость.Исследователи из Великобритании вели поиск факторов, необходимых приранней диагностике гиперхолестеринемии [543]. Наиболее приемлемымиоказались маркеры генов рецепторов ХС ЛПНП.1.3.3.4 Факторы, вызывающие дефекты обмена липидовОбщий стрес, вероятно, является опосредованным фактором, которыйвлияет на липидный обмен [80, 81, 89, 122]. При стрессе воздействие на обменлипидов происходит с помощью усиления липолиза, при котором происходитвысвобождениежирных кислот и глицерина, а также повышение в кровиуровня триглицеридов.

Кроме того, при остром психологическом стрессе можетпроизойти сгущение крови, результатом которого является повышенныйуровень общего холестерина и некоторых его субфракций. На последнемнастаиваютученыеизСША,утверждая,чтоповышенныйуровеньтриглицеридов и свободных жирных кислот может возникнуть в результатеобмена при симпатической активации [153].На липидный обмен также может повлиять использование женщинамипероральных контрацептивов. В результате этого в крови повышается45концентрация общего холестерина и триглицеридов. Врачи не рекомендуютпациенткам,имеющимгиперхолестеринемиюинаследственныеССЗ,применять пероральные контрацептивы или советуют их использовать оченьосторожно [234].1.3.4 Независимые факторы риска атерогенеза1.3.4.1 Гендерный факторАтеросклероз значительно раньше возникает у мужчин, из-за того, что вженском организме задержка развития данной патологии происходит подвлиянием эстрогенов (женских половых гормонов) [80, 81, 89, 122, 537].Поэтому прогрессирование атеросклероза у женщин начинается, в основном, впериод менопаузы, после 50 лет [53.

54, 342, 427]. В это время у них уровеньэстрогена резко снижается и увеличивается в крови уровень ЛПНП ихолестерина. Сниженная выработка эстрогенов может также привести краннему атеросклерозу артерий головного мозга и коронарных артерий [53, 89].Маркеры воспаления, которые также влияют на возникновение и развитиеатеросклероза, могут по-разному проявляться у мужчин и женщин. Например,группа пациенток, которая подверглась психологическому стрессу, имела болеевысокий уровень С-реактивного белка, чем контрольная группа женщин.

Умужчин таких различий не было обнаружено [89, 524].Таким образом, при обследовании пациентов необходимо учитывать пол,как фактор риска атеросклероза [53. 54, 80, 81, 89, 122, 342, 427, 537].1.3.4.2 Возрастной факторЧем старше человек, тем большее количество дефектов накапливается вего обмене веществ (жировом, углеводном, витаминном). Происходитвозникновение определенных нарушений в иммунной системе, в работе печени,46свертывающей системе крови. Все эти факторы способствуют возникновению иразвитию атеросклероза, утяжеляют его течение у пожилых людей. Отмечено,что у 40-49-летних людей в 86% случаев выявлены атеросклеротическиепоражения, при этом у 25,5% они были резко выраженными [328].Установлено,чтоулюдейкаждойвозрастнойгруппыимеютсяхарактерные именно для нее наиболее значимые факторы риска атеросклероза.Например, если у молодежи выявлен единственный предиктор инсульта курение, то у пожилых людей такими предикторами были уже несколькозаболеваний, объединенных под названием «метаболический синдром» [157].1.3.5 Молекулярно-генетические дефекты1.3.5.1 Укорочение теломеровYang с сотрудниками обнаружили, что у пациентов с гипертонией длинателомерных повторов (LTL) в лейкоцитах короче, чем в контрольной группе[606].

По прошествии пяти лет среди гипертоников с более короткимителомерами была отмечена склонность к развитию ишемической болезнисердца. При этом участники исследования, имеющие нормальное артериальноедавление, но обладающие более короткими теломерами, в большинствеслучаев, заболевали гипертонией.Как установлено Okuda с коллегами, длина теломерных повторовзначительно отличалась у участников исследования, как у новорожденных, таки у индивидов одинакового возраста различных возрастных групп [443].Выявлено, что при увеличении возраста длина теломерных повторовсокращалась, причем подобное сокращение более интенсивно происходило удетей и подростков [487]. Вероятно, быстрое распространение гемопоэтическихстволовых клеток в данном возрасте, когда интенсивно идет рост и развитиеорганизма человека, может служить объяснением данному явлению.

Возможно,сокращением LTL данных стволовых клеток и объясняется укорочение47теломеров в процессе онтогенеза [136]. В соматических клетках, к которымотносятся и гемопоэтические, теломераза имеет рудиментарную активность.Наконцаххромосомсодержитсямножествокороткихнуклеотидныхпоследовательностей – TTAGGG, называемых теломерными повторами. Онисокращаютсявопоследовательности,времякаждогоиспользуемойрепликационногоциклаДНК-полимеразойдлянаразмерпосадкинахромосому. Кроме того, большое влияние на укорочение теломеров имеетокислительный стресс, ввиду высокой чувствительности к гидроксидрадикалам (ОН.) триплетов, состоящих из трех гуанинов (GGG) [89, 582].Гипотезамеханизмовстарениятакжеучитываетсокращениедлинытеломерных повторов в течение жизни индивида, вследствие того, что послесокращения теломерных повторов до минимальной длины, начинаетсяукорачиватьсяфункциональнаячастьгенома.Такимобразом,длинателомерных повторов может быть индивидуальной характеристикой людей,обуславливая предрасположенность к определенному времени и интенсивностистарения [89].Еще одним возможныммеханизмом укорочения длины теломерныхповторов в результате окислительногостресса является значительноеувеличение числа лейкоцитов при хроническом воспалении, что приводит квозрастанию количества циклов репликации и укорочению длины теломерныхповторов лейкоцитов [150].

Очевидно, что корреляцию болезней старения, втом числе, атеросклероза, с воспалением и окислительным стрессом можнообъяснить сокращением LTL.Исследователи Gutierrez с коллегами, Hansson и Libby установили, чтосуществует связь между укорочением длины теломерных повторов иограниченнойспособностьюфункционирующиекостногоэндотелиальныемозгавырабатыватьклетки-предшественникинормально[291,296].Дисбаланс между системами защиты организма человека и повреждающимифакторами провоцирует возникновение различных патологий.

Нормальныеэндотелиальные клетки-предшественники могут интегрироваться в стенку48сосуда в местах повреждения, участвуя в восстановительных процессахэндотелия[569].Таккакатеросклерозначинаетсясповрежденияэндотелиального слоя, то при патогенезе данного заболевания можнонаблюдатьснижениепредшественников,ихобщейчисленностидисфункцию.эндотелиальныхВозможнымобъяснениемклетокданныхпроцессов является уменьшение длины теломерных повторов. Кроме того,некоторые люди предрасположены к атеросклеротическим поражениямизначально, имея при своем рождении меньшую длину LTL [442].1.3.5.2 Повреждения ядерного геномаВ течение последних десятилетий при атеросклерозе велось выявление ианализ только мутаций ядерного генома, как маркеров предрасположенности кданной патологии (Таблицы 19).