Диссертация (Связь мутаций митохондриального генома с формированием атеросклеротических поражений артериальной стенки), страница 11

Данныемолекулы коррелируютКавеолин 1с прогрессированиематеросклеротическихпораженийГенетические дефектыкавеолина-1 повышаютCAV17q31.1уровень общего[315]холестерина и усугубляют61атеросклероз у мышей,нокаутированных по ароЕМутации CAV-1 снижаютинфильтрациюлипопротеидов низкойплотности в интимусосуда, стимулируютвыделение азотистыхсоединений, уменьшают[249]уровень экспрессиилейкоцитарных молекуладгезии. Ассоциированыс ранним появлениематеросклерозаБолее высокий рискМойа-мойа, имеющейсходные патологические[472]механизмыс атерогенезомИзменяет структуруактиновых волокон,ELN7q11.23Эластинуменьшаетпролиферативнуюи миграционную[335]активность, а такженапряженностьгладкомышечных клетоксосудистой стенкиУвеличивает жесткость[519]62сосудистой стенкиПродукты частичногоразложения эластинаимеют гораздо болеевысокий уровень у детей,имеющих высокий риск[272]возникновенияатеросклеротическихпораженийKRIT17q21.2Белок,Участвует в регуляциисодержащийморфогенеза стенкиповторартерий.

Ассоциируетсяанакиринас КБС[558]Ассоциируетсяс коронарным[586]атеросклерозомАссоциируется с атеросклеротическимиPON17q21.3Параоксоназа 1поражениями сонныхартерий у больных,имеющих повышенную[273]концентрациюхолестериналипопротеидов высокойплотностиEGFR7p12РецепторКоррелируетростовогос утолщением интимо-факторамедиального слоя сонныхэпидермисаартерий у женщин,[324]63имеющих диагноз«альбуминурия»Атеросклеротическиепоражения сонных[206]артерийУ курильщиковNOS37q36Синтетазадетерминирует болееоксида азота 3высокий риск инсульта[365]и ИБСОказывает влияниена увеличение давленияи толшины интимомедиального слоя сонныхартерий. Участвует[258]в аутокриннойLEP7q31.3Лептини паракринной системерегулирования тонусасосудаКоррелирует с ранниматеросклерозому больных c[255]ревматоидным артритомЕсли в GHRHRРецепторGHRHR 7p14рилизинггормона,гормон ростаимеется мутация, послетерапии дефектнымгормоном роста[144]возникаютатеросклеротическиепоражения64Вовлечен в миграционныемеханизмыPDGFA7p22Тромбоцитар-гладкомышечных клетокный факторв интиме артерий.роста альфа-Ассоциируетсяполипептидс утолщением интимо-[263]медиального слоя сонныхартерийУменьшение уровняPON37q21.3Параоксоназа 3клеточного апоптоза.[589]Антиатерогенная мутацияТаблица 7.

Мутации восьмой хромосомы ядерного генома,ассоциированные с атеросклерозом и сопутствующими патологиями [89]ГенЛокализацияСсылкаПродуктПатологиянастатьюРегулируетмиграционнуюактивность клеток идействие интегринов,ADAM98p11.22ADAMпроводитметаллопептидаза,моделированиедомен 9неоинтимальной[133]прогрессиив сосудах, имеющихатеросклеротическиепораженияCYP11B2 8q21-q22Цитохром P450,Ассоциируется[355]65относящийся кс артериальнойсемейству 11,гипертензиейподсемейству B,Генетические мутацииполипептид 2ассоциированыс повышенным рискомишемического[426]инсультаи артериальнойгипертензииВызывает сужениесосудов.Антиатеросклеротический эффект приADRA1A 8p21.2Адренорецепторгиперхолестеринемии:альфа 1Aпонижение уровня[253]в гладкомышечныхклетках, в результатечего замедляетсяформирование бляшкиВовлеченав механизмынакопления гилауронапри формированииHAS28q24.12Гилауронан-атеросклеротическойсинтаза типа 2бляшки[547]В гладкомышечныхклетках способствуетнакоплению[192]гилаурона.66Макроангиопатияпри диабете.СтимулированиепатогенезаатеросклерозаВо времяформированияатеросклеротическойбляшки, с помощьюнакопления гилаурона, [399]происходитвзаимодействиес ингибиторамициклооксигеназыМутация в гене,LPL8p22Липопротеид-снижающая липолиз,липазаявляется[485]проатерогеннойNRG-1  новыйтерапевтическийNRG18p12Неурегулин 1кандидат для терапииатеросклеротических[214]пораженийи рестенозаGATA48p23.1-GATA-p22связывающийбелок 4WRN8p12Ассоциирован сгиперхолестеринемиейRecQ хеликаз-Ассоциированподобныес ожирением,[359][191]67тенденциейк хроническимвоспалительнымпроцессамПовышенный уровеньтриглицеридов.TRIB18q24.13Триблл гомолог 1Способствуетобразованию[395]атеросклеротическихбляшекТаблица 8.

Мутации одиннадцатой хромосомы ядерного генома,ассоциированные с атеросклерозом и сопутствующими патологиями [89]ГенЛокализацияСсылкаПродуктПатологиянастатьюПри сахарном диабетепервого типаспособствуеткальцификацииAPOA411q23[352]Аполипопротеид коронарных артерийА4Способствует раннемуатеросклерозу.Нарушается гомеостаз[334 ]холестеринаAPOC311q23.1-Аполипопротеидq23.2С3Увеличиваетсявероятность[243]возникновения68атеросклеротическихбляшек у пациентов,имеющихгипертриглицеридемиютретьего типаАтеропротективнаямутация, выявленная при [462]анализе выборки амишейИшемическая болезньсердца, выявленная[423]при ангиографииПовышенный уровеньтриглицеридов крови[376]Выявлены отличиямежду нормальнойи пораженнойатеросклерозом интимой[232]по уровнюметилирования ДНКINS11p15.5ИнсулинU-аллель – маркератеросклеротических[394]пораженийU-аллель проявляетатерогенные свойства,L-аллель [568]антиатерогенныеMYBPC3 11p11.2СердечныйСердечнаямиозин-недостаточностьсвязывающийу пациентов[542]69белокс ангиографическиподтвержденной КБСГипертрофическаякардиомиопатия[374]У мужчин –DRD411p15.5Рецептордофамина D4повышенный уровеньхолестерина[238]липопротеидов высокойплотностиКаруселеподобныйROBO411q24.2центральныйрецептор аксона(четвертыйгомолог)Участвует в поддержкецелостности сосудовв начальном[331]атеросклеротическомпораженииИзменение плазменногоуровня холестеринаAPOA511q23АполипопротеидА4липопротеидов высокой[203]плотностии триглицеридовАтеросклероз сонныхартерий[237]Таблица 9.

Мутации третьей хромосомы ядерного генома,ассоциированные с атеросклерозом и сопутствующими патологиями [89]ГенADIPOQЛокализация3q27СсылкаПродуктПатологиянастатьюАдипонектин,Сердечно-сосудистые[589]70C1QзаболеванияКальцификацияCHRD3q27Хординатеросклеротических[431]бляшекAGTR1Рецептор3q24ангиотензинаII, тип 1TNNC13p21.1У египтян  более раннеевозникновение КБСТропонин СДилатационнаяпервого типакардиомиопатия[140][459]Предрасположенностьк атеросклеротическимпоражениям коронарныхартерий у больных,имеющих сахарный[435]диабет второго типа.GPX13p21.3ГлутатионСниженная способностьпероксидаза 1утилизации активныхформ кислородаДиабетические сердечнососудистые заболеванияи гиперглицеридемия.[199]Сахарный диабет второготипа.Ишемические поражения,MYL33p21.3-Миозин, легкаяp21.2цепь 3опосредованныенефункциональностью[585]гладких мышц стенкисосудаКавеолин 3Проявление[362]71CAV33p25антиатерогенногоэффектаАтеросклеротическиеβ-рецепторRARB3p24.2поражения.ретиноевойВыявление дислипидемиикислоты[326]и воспаленияПрогрессированиеатеросклеротическихПерокси-поражений сонныхсомальныйPPARGартерийрецептор3p25гамма, которыйактивируетсяпосредствомпролиферацииTGFBR2Ассоциируетсяс атеросклеротическимипоражениями с помощью[525]регуляцииинтерлейкина-6Диабетическиеβ-рецептор3p22[266]фактора ростаатеросклеротические[457]пораженияСледует отметить, что при выявлении любой мутации ядерного генома,имеющей значимую корреляцию с ССЗ, относительный риск атеросклерозаравен 1,061,40 [331].

Это является определенным ограничением длямолекулярно-генетической диагностики атеросклероза с помощью такихмаркеров, как мутации митохондриального генома. Как оказалось, они имеютдовольно низкую значимость для диагностики и прогноза данной патологии.Для сравнения, при анализе такого традиционного фактора риска, как уровеньтриглицеридоввкрови,относительныйрисквозникновенияатеросклеротических поражений оказался равным 1,60 [331].

Значенияотносительного риска некоторых других традиционных факторов риска такжеоказались существенно выше, чем у мутаций ядерного генома. В сумме, все72известные мутации ядерного генома ассоциированы приблизительнос 5%случаев ССЗ [89, 331].1.3.5.3 Патологии, связанные с митохондриальными дефектамиМитохондрииклетокчеловекапредставляютсобойорганеллы,окруженные двумя мембранами [32, 89.

583]. Они содержат собственный геном кольцевые двухцепочечные молекулы, состоящие приблизительно из 16 500пар нуклеотидов. Митохондриальная ДНК человека имеет 37 генов. Из них 22кодируют транспортные РНК, 2  рибосомальные РНК и 13 кодируют белковыесубъединицы комплексов дыхательной цепи, к которым относятся цитохром B,АТФаза, цитохром-С-оксидаза, NADH-дегидрогеназа (рисунок 2) [32, 89. 583].Для митохондрий характерны явления гомо- и гетероплазмии. Длягомоплазмии характерно наличие в митохондриях клетки 100% нормальныхкопий ДНК.

Однако, в связи с нестабильностью митохондриального генома, впроцессе онтогенеза в нем часто появляются мутации. Возможно, это связано стем, что процесс дыхания протекает именно в миохондриях, поэтомумитохондриальная ДНК может быть повреждена активными формамикислорода (АФК). Часть мутаций может иметь наследственную природу,передаваясь с помощью митохондрий от матери потомству. Для гетероплазмиихарактерно одновременное присутствие мутантных и нормальных копиймитохондриального генома в митохондриях. Полагают, что соматическиемутации митохондриального генома могут накапливаться в течение жизнииндивида, приводя к возникновению и развитию различных заболеваний [32,89. 583].Согласно данным литературы, выявлена связь некоторых патологий людейс митохондриальными мутациями.

Митохондриальными цитопатиями принятоназывать гетерогенную группу системных расстройств, которые вызваныдефектами функционирования митохондрий [89].73Подобные заболевания, в большинстве случаев, вызывают поражениемышечной и нервной систем, их клинические проявления начинаются поздно.Дефекты окислительного фосфорилирования могут возникнуть в одном илиодновременно в нескольких белковых комплексах.

При гетероплазмии клеткаможет определенное время нормально функционирфункционироватьовать за счет нормальныхкопий митохондриального генома. Предполагают, что если количество копиймутантноймитохондриальнойДНКпревыситопределенноепороговоезначение, выработка энергии в митохондрии уменьшается и оказываетсязначительнониже необходимонеобходимогогоуровня.Приувеличенииколичествадефектных органелл происходит нарастание энергетической потребностиклетки, что вызывает компенсаторную пролиферацию митохондрий, в томчисле, содержащих мутации [89].Рисунок 2.Схема расположения генов в митохонмитохондриальномдриальном геноме человека [89].74Это продолжает ухудшать ситуацию, особенно для тканей организма,потребляющих самое большое количество энергии - мышечной и нервной.Поэтому у индивида с гетероплазмией по мутации может быть вначаледлительный бессимптомный период, характерный для ряда митохондриальныхцитопатий.