Автореферат (Методы лазерного светорассеяния в контроле качества водных растворов фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ)

На правах рукописиУспенская Елена ВалерьевнаМЕТОДЫ ЛАЗЕРНОГО СВЕТОРАССЕЯНИЯ В КОНТРОЛЕ КАЧЕСТВАВОДНЫХ РАСТВОРОВ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ ИВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ14.04.02 ‒ Фармацевтическая химия, фармакогнозияАВТОРЕФЕРАТна соискание ученой степени доктора фармацевтических наукНаучный консультант:доктор биологических наук, профессорСыроешкин Антон ВладимировичМосква ‒ 2018Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательномучреждении высшего образования «Российский университет дружбы народов» накафедре фармацевтической и токсикологической химии медицинского института.Научный консультант:Сыроешкин Антон Владимирович, доктор биологических наук, профессор,заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химии медицинскогоинститутаФедеральногогосударственногоавтономногообразовательногоучреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов».Официальные оппоненты:Эпштейн Наталья Борисовна, доктор фармацевтических наук, доцент, заведующаякафедрой фармацевтической и радиофармацевтической химии Обнинского институтаатомной энергетики Национального исследовательского ядерного университета«МИФИ».Сливкин Алексей Иванович, доктор фармацевтических наук, профессор,заведующий кафедрой фармацевтической химии и фармацевтической технологиифармацевтического факультета Федерального государственного бюджетногообразовательного учреждения высшего образования «Воронежский государственныйуниверситет».Чистяков Виктор Владимирович, доктор фармацевтических наук, профессоркафедры аналитической токсикологии, фармацевтической химии и фармакогнозииФедерального государственного автономного образовательного учреждения высшегообразования «Первый Московский государственный медицинский университет имениИ.М.

Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации(Сеченовский Университет).Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательноеучреждение высшего образования «Московский государственный университет имениМ.В. Ломоносова»Защита состоится «31» января 2019 г. в __ час. __ мин.

в аудитории ___ на заседаниидиссертационного совета ПДС0300.001базе федерального государственногоавтономного образовательного учреждения высшего образования "Российскийуниверситет дружбы народов" по фармацевтическим наукам по адресу: 117198,Москва, ул. Миклухо-Маклая, 8.С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте Федеральногогосударственного автономного образовательного учреждения высшего образования«Российский университет дружбы народов».Автореферат разослан «__» ________ 2018 г.ВРИО Учёного секретаря Диссертационного совета(Приказ № 826 от 18.10.18)2Плетенева Т.В.ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальностьработы.Однойиззадачстратегииразвитияфармацевтической промышленности РФ является совершенствование системыгосударственногоконтролякачествалекарственныхсредств.Внедрениеоперативного контроля в процессе производства обусловливает разработкуэкспрессных, высокопроизводительных методов.

До введения в ГФ РФ методалазерной дифракции определение размера и формы частиц дисперсной фазы вжидких гетерогенных лекарственных формах осуществляли гранулометрическимиметодами: ситовым, седиментационным, микроскопическим. На сегодняшнийдень,согласнотребованиямфармакопейРоссийскойФедерации,США,Евросоюза, Японии, массовый анализ дисперсных систем выполняют сприменением методов лазерного (LALLS) и динамического (DLS) светорассеяния,в том числе, в разработке Государственного эталона (ГЭТ) измерения единицдисперсных параметров аэрозолей, взвесей и порошкообразных материалов. Вдиссертации обосновано применение лазерного и динамического светорассеяния вкачестве стандартов, обеспечивающих унификацию исследований и единствоизмеренийдисперсныхсвойстврастворовактивныхфармацевтическихингредиентов (АФИ) и вспомогательных веществ (ВВ), содержащих нано‒ имикрочастицы.Применение в фармации методов анализа одно‒ и многокомпонентныхлекарственныхформ(ЛФ),основанныхнахемометрическойобработкерезультатов, аналогично БИК‒методу, представляется актуальной задачей,поскольку делает возможным проведение контроля качества без вскрытияупаковки.В диссертации на многочисленных примерах продемонстрировано влияние насветорассеивающуюспособностьводныхрастворовфармацевтическихсубстанций (ФС) различных способов модификации свойств: варьированияизотопного состава дисперсионной среды, дисперсности твердой фазы имеханоактивации.

Полученные результаты открывают возможность улучшениясолюбилизационных характеристик лекарственных веществ, что является одним3изосновныхнаправленийвразработкесовременныхсистемдоставкилекарственных средств (Drug Delivery Systems).Степень разработанности темы. Вопросы обеспечения единства измеренийдисперсных параметров гомогенных и гетерогенных растворов, в том числе сприменением методов светорассеяния, представлены в работах следующихзарубежных и отечественных ученых: Wang C.Y., Fu W.

E., 2007; Duke S.D., BrownR.E., 2000; Балаханов М.В., Балаханов Д.М., Лесников Е.В., 2015; Карпов О.В.,2013; Щипунов А.А., Асланян Э.Г., 2013. Принимая во внимание возрастающиетребования к качеству и безопасности ЛС, актуальны разработки в областисоздания ГЭТ, обеспечивающих единство измерений дисперсных параметров. Свведением в ГФ РФ ОФС.1.2.1.0008.15 «Определение распределения частиц поразмеру методом лазерной дифракции света», разработанной при участии кафедрыфармацевтической и токсикологической химии медицинского института РУДН,воспроизведение, хранение и передача единиц размера частиц, объемной исчетной концентрации осуществляют методом статического светорассеяния сприменением измерителей дисперсности малоугловых.

Однако для более полногоописаниясвойствдисперсныхсистемнеобходимкомплексныйподход,включающий методы оптической микроскопии, статического и динамическогосветорассеяния.Учитывая важность проведения теста на растворимость в воде при контролекачества порошкообразных АФИ и ВВ, представляет научный интерес разработкапростыхиэффективныхспособовувеличенияихсолюбилизационныххарактеристик.

Применение лазерных измерителей дисперсности в контролекачества АФИ и ВВ показало возможность расширения границ научно‒исследовательской практики с их использованием, например, для разработкиновых методов анализа.Цельработызаключаетсявразработкесовременныхнаучно‒методологических подходов к оценке качества лекарственных средств попоказателям«растворимость»,«подлинность»,«чистота»,основанныхнарезультатах исследования интенсивности лазерного светорассеяния воднымирастворами АФИ и ВВ в условиях варьирования изотопного (D/Н) состава4растворителя,дисперсностирастворяемоговеществаиразличнойпробоподготовки.Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:1.Описатьизмерительныйкомплексиопределитьметрологическиехарактеристики (показатели точности) средств измерений на основе лазерногосветорассеяния, обеспечивающих единство измерений дисперсных параметровнано‒ и микроразмерных частиц в водных растворах АФИ и ВВ.2.Оценитьцелесообразностьиспользованияметодовстатическогоидинамического светорассеяния, наряду с методами прямого измерения, дляконтролякачестварастворовфармацевтическихсубстанций,жидкихлекарственных форм и минеральных вод по показателям «описание», «чистота»,«подлинность».3.Применитьразработанныйобразецлабораторногооборудования,сочетающий методы лазерного светорассеяния и оптической когерентноймикроскопии с интерферометрией, для экспресс‒идентификации без вскрытияупаковки водных растворов лекарственных средств и образцов воды с разнымсодержанием тяжелого изотопа водорода.4.Разработать методику кинетической оценки растворения АФИ и ВВ сприменением малоуглового лазерного измерителя дисперсности на основаниирезультатоврегистрациивовременипараметрадисперсности«лазерноесветозатемнение» для усовершенствования и дополнения фармакопейного теста«Растворимость».5.Обосновать приемлемость применения в качестве растворителя воду,обедненную тяжелым изотопом водорода, для управления солюбилизационнымихарактеристиками АФИ и ВВ различных химических и фармакологическихклассов.6.Изучить влияние технологической грануляции в условиях псевдоожиженияна скорость растворения фармацевтических композиций, содержащих лактозумоногидрат, в воде с разным содержанием тяжелого изотопа водорода.57.Оценить изменение дисперсных свойств субстанций‒порошков методамиоптической микроскопии и лазерной дифракции в процессе их механохимическойобработки.8.Изучить реакционную способность механоактивированных субстанций‒порошков при растворении в воде в условиях реализации кинетическогоизотопного эффекта (КИЭ) по растворителю.9.Применить закономерности аррениусовской кинетики для количественнойоценки биологической активности (модель Spirotox) АФИ и ВВ до и послемеханохимического воздействия на субстанции‒порошки.Научная новизна работы.

Впервые разработаны научно-методологическиеподходы к оценке качества лекарственных субстанций (бендазола гидрохлорида,топирамата),вспомогательныхвеществ(лактозымоногидрата),готовыхлекарственных форм (инсулина аспартата, календулы и пиона уклоняющегосянастойки), биологически‒активных веществ (природных и синтезированныхбиорегуляторных пептидов, бычьего сывороточного альбумина), бактериальныхкультур (клетки штамма E. Coli K-12) и минеральных вод на основаниирезультатов исследования лазерного светорассеяния в условиях варьированияизотопного (D/Н) состава растворителя, дисперсного состава и способовпробоподготовки растворяемого вещества. Описана метрология измерительныхметодов и определены основные метрологические характеристики измеренияпараметров дисперсности порошков, суспензий и аэрозолей с использованиемсовременных измерителей дисперсности.