Диссертация (Оптимизация фармакотерапии эпилепсии на основе персонализированного подхода к оценке безопасности лекарственных средств), страница 2

Эффективность выявления проблем безопасности ЛП во многом зависитот внимания к фармаконадзору врачей и фармацевтических работников, ихготовности информировать Росздравнадзор и фармацевтических производителей овыявленных НР [63]. Анализ информации по безопасности, выявление превышения6ожидаемой частоты серьезных НР, может свидетельствовать об изменениях всоотношении польза-риск ЛП [90].Как правило, специалистом, отвечающим за мониторинг безопасности ЛП науровне медицинской организации (МО), является врач – клинический фармаколог.Согласно приказу Минздрава России от 2.10.2012 г. №575н «Об утверждениипорядкаоказаниямедицинскойпомощипопрофилю"клиническаяфармакология"» [83], консультация клинического фармаколога должна проводитсяв случае выявления серьезных и непредвиденных НР, связанных с применениемЛП, а так же при подозрении на наличие и (или) выявлении фармакогенетическихособенностей больного. Однако, несмотря на более чем 20-летний период смомента введения специальности [71], количество клинических фармакологов врегионах РФ в целом и в Красноярском крае, в частности, недостаточно (нижеустановленного норматива), отсутствует возможность рутинного проведенияфармакогенетических исследований в рамках оказания бесплатной медицинскойпомощи, врачи имеют недостаточный уровень подготовки по вопросамфармакогенетики.

Все это затрудняет реализацию задачи 1 «Формированиесистемы рационального назначения и использования лекарственных средств»одногоизосновныхсистемообразующихдокументовРФ«Стратегиялекарственного обеспечения населения Российской Федерации на период до 2025года», где большое внимание уделено вопросам безопасности и персонализациифармакотерапии.Степень разработанностиПроблемыбезопасностипротивоэпилептическойтерапиивсвязинеобходимостью длительного лечения и регулярного приема ПЭП для достижениястойкой клинико – электроэнцефалографической ремиссии припадков являютсячрезвычайно значимыми [87; 122].

НР могут перевешивать достигнутыйпозитивный эффект фармакотерапиии, ассоциированный с редукцией припадков[21; 179]. На метаболизм ПЭП может влиять полиморфизм генов CYP2C9,CYP2C19, CYP3А4 изоферментов цитохрома Р450 печени [49]. Однако7персонализированный подход к профилактике НР у пациентов, страдающихэпилепсией, с учетом индивидуальных фармакогенетических особенностей,внедрен лишь в отдельных регионах РФ [25; 114]. С другой стороны, исследованияструктуры потребления ПЭП в регионах России нами не найдены. Все этопобудило нас к проведению настоящего исследования.Цель: Оптимизация фармакотерапии эпилепсии на основе персонализированногоподходакоценкенежелательныхреакцийнапротивоэпилептическиелекарственные препараты различных поколений.Задачи:1.Изучитьструктурупотребленияичастотуназначенияпротивоэпилептических препаратов пациентам, страдающим эпилепсией, вКрасноярском крае.2.Изучить знания врачей – неврологов Красноярского края о системефармаконадзора.3.Изучить частоту возникновения и структуру нежелательных реакцийпротивоэпилептических препаратов различных поколений, в том числе взависимости от носительства однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генаCYP2C9, по данным Неврологического центра эпилептологиии, нейрогенетики иисследования мозга Университетской клиники КрасГМУ (далее – НЦ УК).4.Изучить частоту носительства ОНП гена CYP2C9 у пациентов,страдающих эпилепсией, в разных этнических группах в Восточной и СевероВосточной Сибири.5.Изучить зависимость частоты развития нежелательных реакций итоксического уровня вальпроевой кислоты в крови (более 100 мкг/мл) от наличияносительства ОНП гена CYP2C9.6.Сравнить безопасность противоэпилептической терапии на примерепрепаратов вальпроевой кислоты, назначаемых по стандартной схеме и на основеперсонализированного подхода.87.РазработатьивнедритьвпрактическоездравоохранениеКрасноярского края алгоритм персонализированного назначения препаратоввальпроевой кислоты пациентам, страдающим эпилепсией в зависимости от типаносительства ОНП гена CYP2C9, провести его фармакоэкономическую оценку.Научная новизнаВпервыенаосновеколичественнойоценкипотребленияПЭПсиспользованием методологии АТС/DDD (Anatomical Therapeutic Chemicalclassification /Defined Daily Dose), установлено преимущественное потреблениепрепаратов вальпроевой кислоты на уровне региона.ВпервыеизученызнанияврачейКрасноярскогокраявобластифармаконадзора и их отношение к проблеме регистрации НР.Впервые в Красноярском крае изучена частота встречаемости и установленаструктура НР ПЭП различных поколений, возрастные и гендерные аспектыбезопасности противоэпилептической терапии.

Установлена связь риска развитияНР с гетеро – и гомозиготным носительством полиморфизмов CYP2C9*2 и/илиCYP2C9*3 гена CYP2C9, кодирующего изофермент 2С9 цитохрома Р450 печени, атакже с кумуляцией вальпроевой кислоты в крови более 100 мкг/мл у пациентов,принимающих вальпроаты.Впервые изучено носительство ОНП гена CYP2C9 у пациентов, страдающихэпилепсией, в этнических группах русских, якутов и тувинцев, проживающих вВосточной и Северо-Восточной Сибири.ВпервыеразработанивнедренвпрактическоездравоохраненияКрасноярского края алгоритм персонализированного назначения препаратоввальпроевойкислотыпациентам,страдающимэпилепсией,проведенасравнительная оценка безопасности применения вальпроатов, назначенныхтрадиционным и персонализированным способом.Установлено,чтовнедрениевКрасноярскомкраеалгоритмаперсонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты пациентам,страдающим эпилепсией, на основании результатов фармакогенетического9тестирования и терапевтического лекарственного мониторинга вальпроевойкислоты, фармакоэкономически обоснованно.Теоретическая и практическая значимость работыПолученные данные о структуре НР ПЭП и их связи с носительствомполиморфных аллельных вариантов изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени убольных,страдающихэпилепсией,послужилиосновойдляразработкирекомендаций по персонализированному подходу к оценке безопасности иэффективности ПЭП.

С использованием современных фармакогенетическихтехнологий и терапевтического лекарственного мониторинга реализован алгоритмперсонализированного подбора дозы ПЭП (на примере препаратов вальпроевойкислоты) и профилактики НР, включая ПЭП-индуцированную энцефалопатию иаггравацию припадков. Персонализированный подход к применению препаратоввальпроевой кислоты на основании учета носительства полиморфизмов генаСYР2С9 позволяет повысить безопасность проводимой терапии за счет снижениячастоты развития НР более чем в 5 раз. С целью коррекции НР предложеноназначение препаратов L-карнитина и урсодезоксихолевой кислоты.Доказано, что внедрение технологий лечения эпилепсии, повышающихбезопасность применения ПЭП, не требует дополнительных затрат.Выявление более высокой частоты носительства ОНП гена CYP2C9 урусских пациентов, страдающих эпилепсией, проживающих на территорииКрасноярского края, по сравнению с якутами и тувинцами, служит обоснованиемширокого внедрения фармакогенетического тестирования в клиническую практикуневрологов – эпилептологов Красноярского края, население которого, по даннымпереписи населения 2010 года, состоит из лиц русской национальности на 88,07 %.Полученные данные о низкой информированности врачей – неврологов, каки врачей других специальностей, Красноярского края по вопросам фармаконадзорапослужили основой для разработки рекомендаций по порядку оформления ирегистрациипрепаратов.нежелательныхпобочныхреакцийпротивоэпилептических10Впервые в Красноярском крае был организован консультативный приемврача – клинического фармаколога на базе НЦ УК для больных эпилепсией, сразработкой фармакогенетического паспорта больного эпилепсией и картымежлекарственноговзаимодействиянаоснованиииндивидуальногофармакогенетического профиля пациента с дальнейшей их передачей вмедицинские организации по месту жительства или прикрепления пациентов.Практическая ценность работы подтверждена разработкой и внедрениемрезультатов исследования в практическое здравоохранение на городском, краевоми межрегиональном уровнях (Красноярский край, Санкт – Петербург, Самарскаяобласть, Забайкальский край, Иркутская область).Положения, выносимые на защиту:1.

Частота НР на фоне ПЭП III поколения не уступает таковой на фонеприема ПЭП II поколения, при этом структура НР различна: НР ПЭП III поколенияимеют более высокую частоту развития НР со стороны ЦНС, включая утяжелениетечения эпилепсии.2. Отношения шансов кумуляции вальпроевой кислоты с достижениемтоксической концентрации в крови и развитием нежелательных побочных реакцийу медленных метаболизаторов (носителей полиморфизма СУР2С9*2 илиСУР2С9*3) гена, кодирующего изофермент 2С9 цитохрома Р450 печени,составляет 5,94 и 4,27 соответственно.3. Персонализированный подход к обеспечению безопасности примененияпрепаратов вальпроевой кислоты на основании учета носительства полиморфизмовгена СУР2С9 позволяет снизить частоту НР у пациентов, получающих препаратывальпроевой кислоты с 59,28 % до 10,78 %.4.

Внедрение персонализированного подхода к назначению препаратоввальпроевой кислоты пациентам, страдающим эпилепсией, в Красноярском крае,не приводит к увеличению прямых затрат.Степень достоверности и апробация результатов работы: о достоверностирезультатов работы свидетельствуют достаточный объем выборки, адекватные11методы статистической обработки результатов исследования, использованиелицензионных программ SPSS 22.0, STATISTICA 7.0 (США). Основныерезультаты работы доложены и обсуждены на международном конгрессе понейронаукам (International Congress on Neuroscince) (Красноярск, 2014), Vюбилейном Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2015),межрегиональной научно-практической конференции "Современные вопросыорганизации специализированной медицинской помощи детям и взрослым сэпилепсией" (Красноярск, 2015 г.), 12 Европейском конгрессе по эпилептологии(12th European Congress on Epileptology Prague) (Прага, Чехия, 2016), XВсероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения»(Москва, 2016), VI Балтийском конгрессе по детской неврологии (СанктПетербург, 2016), V Сибирском конгрессе "Человек и лекарство" (Красноярск, 2016г.), межрегиональной научно-практической конференции "Актуальные вопросыэпилептологии" (Красноярск, 2016 г.), 32 международный конгресс по эпилепсии(32nd International Epilepsy Congress.