Диссертация (Патофизиологическое значение ацетилхолина в пролиферации опухолевых клеток толстой кишки in vitro и in vivo), страница 6

Было установлено, что многие пептидергическиенейроны выделяют те же самые пептидные гормоны, что и клетки ДЭС:соматостатин, вазоактивный интестинальный пептид, эндорфины, бомбезин,субстанциюР,нейротензин,холецистокинин,ранеесчитавшиесянейропептидами [90]. В 1976 году устоялся термин «энтериновая система»,клетки которой являются паранейронами. У многих млекопитающих клеткиAPUD-системы представлены преимущественно клетками трѐх типов: D, L, E-клетки. Их основными продуктами являются серотонин, соматостатин,пептид YY (PYY); глюкагон подобный пептид-1 и 2 типа (GLP-1, и -2);глицентрин, оксинтомодулин. Виды наиболее изученных клеток толстойкишки, представлены в таблице 2.Этагормональная система регулирует моторную активность ТК,рециркуляцию желчных кислот, цикл Кребса в эпителиальных клетках и т.д.Нарушения этой системы выявляют при развитии диабета 2-ого типа,нарушениях моторной, эвакуаторной и секреторной активности органов ЖКТ,извращениях аппетита и пищевых циркадных ритмов у животных [84; 171].Кроме того, нарушения APUD-системы в СО ТК начали серьезнорассматриватькакважныйтрансформации клеток [166].инициаторныймеханизмпервичной37Таблица 2Разновидности клеток APUD-системыТип клеток и их локализацияВырабатываютФункции123Регуляция аппетита, тонуса органов ЖКТ, моторной, секреторной иэвакуаторной активности органов ЖК, играет роль фактора роста длянекоторыхEC-клетки.

Все отделы ЖКТ, в томСеротонинвидовбактериальныйсимбиотическихметаболизмвмикроорганизмов,толстойкишке.Приусиливаетмассивномчисле в пилорических железах желудкавысвобождении серотонина из погибающих клеток слизистой желудка ии криптах тонкого кишечникакишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов возникаеттошнота и рвота, диарея.Мотилин35МелатонинГормон циркадных ритмов и адаптацииФункции изучены недостаточноСтимулятор перистальтики толстой кишки, ингибитор действия гомоновAPUD-системы ЖКТ. Игибитор холецистокинина, подавляет секрециюгипоталамусом соматотропин-рилизинг-гормона и секрецию переднейD-клетки.Вдвенадцатиперстнойитощей кишках, выражено представленыв толстом отделе кишечникадолей гипофиза соматотропного гормона и тиреотропного гормона.СоматостатинПодавляет секрецию различных гормонально активных пептидов исеротонина,продуцируемыхвжелудке,кишечнике,печенииподжелудочной железе, понижает секрецию инсулина, глюкагона,гастрина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида,инсулиноподобного фактора роста-1.38ECL-клетки.желудка,Вфундальнойпредставленывчаститолстомотделе кишечникаГистаминКатехоламинЭнтероглюкагон(глюкагоноподобный пептид-1 гпп-1или glp-1)Стимулирует секрецию желудочного сокаУвеличивает активность эндокринных желез, стимулирует гипоталамус игипофизСтимулирует первую фазу секреции инсулина и увеличиваетглюкозозависимую секрецию инсулина.

Антагонист глюкагона.Ингибирует секрецию желудочного сока, снижает активность слизистыхоболочек для выработки слизи.Глюкагон-подобныйпептид- 2 типаL-клетки.Повсемукишечнику.Стимулирует пролиферацию клеток слизистой оболочки толстой кишки(GLP-2)Являются клетками открытого типа,Замедление желудочной, желчной и панкреатической секреции,Пептид YY (PYY)уменьшение моторной активности ЖКТ, ингибирует выработкужелудочного и панкреатического сока, снижает аппетит, стимулируетпролиферацию клеток слизистой оболочки толстой кишкиГлицентринОксинтомодулинСтимулирует пролиферацию клеток слизистой оболочки толстой кишкиИнгибирует секрецию желудочного сока36контактируют с просветом кишки37Клетки ДЭС, расположенные в толстой кишке высокочувствительны кдействию ацетилхолина (Ах). Было сделано предположение, что колебанияконценрации данного вещества в ограниченной области может нарушатьфизиологическое дозревание энтероцита и стимулировать его преобразованиевопухолевуюклеткучерезсистемуфакторовростаиихрецепторов [75; 82; 112; 131; 129].

На основании этого наблюдения возникинтерес к регуляторам ДЭС, и, в настоящее время Ах и его системурецепторов изучают при таких патологий как РТК, рак легкого, яичников ипредстательной железы и др [44; 81; 164].1.3. АцетилхолинАцетилхолин (Ах) – химический передатчик нервного возбуждения:малыеконцентрацииускоряют,абольшие – тормозятсинаптическуюпередачу нервного импульса [186]. Все функции Ах опосредованы через егорецепторы: мускариноподобные и никотиноподобные, которые расположенына поверхности клеток [164].

Помимо передачи нервного импульса, Ах,совместно с ферментом ацетилхолинэстеразой (двух типов), участвует вреализации других физиологических и патологических процессов. Во-первыхон регулирует эффекты, опосредованные иммунной системой, воспаления,пролиферации [105],рубцеванияиканцерогенеза[187].Во-вторых,стимулирует секрецию железистого эпителия [81]. В-третьих, определяетсостояние внеклеточного окружения [172]. Вопрос о вовлеченности Ах впроцессы пролиферации в случае РТК в настоящее время изучен недостаточнои преимущественно в виде описания и сравнения гистологических образцовуже развившихся опухолей [105]. В отечественной же литературе данныйвопрос рассматривают исключительно с точки зрения нейродегенеративныхзаболеванийисвязанныхобластейфармакологическогобизнесачтоосложняет сбор и анализ данных по этой теме.Свойства Ах связывают с наличием в органах независимой от НСсистемы [186].

В настоящее время ведутся жаркие дебаты о том, каким38образом отличать комплексы белка с холином, который может свободноперемещаться между клетками, сам Ах нейронального происхождения (нАх) иАхненейронального – т.н.«тканевогопроисхождения»(тАх)[85; 81; 147; 107]. В настоящее время структурных отличий тАх от нАх влитературе не описано.

Однако, по ряду критериев, основными из которыхявляется наличие рецепторов не на нервной клетках, эти веществафункционально различаются – тАх выступает в роли гистогормона, в то времякак нАх является только передатчиком нервного сигнала [42; 60]. Обобщениеданных о тАх представлена в таблице 3.Таблица 3Основная характеристика тканевого ацетилхолинаХарактеристика тАхПримечанияСинтез, скорее всего, Эпителий: дыхательные пути, базальные и секреторныепроисходитвне клетки; пищеварительный тракт: слюнные железы,нервной системыпищевод, желудок, тощая кишка, толстый кишечник,желчныйпузырь;почки:тубулярныйслой;урогенитальный тракт: уротелиум, слизистая вагины;плацента: трофобласт; женская молочная железа;тимус, роговица.

Эндотелий: вены нижних конечностейи легких. Клетки иммунной системы: мононуклеары идендритные клетки, макрофаги, тучные клетки кожиМеханизмМалоизучен, предполагается наличие специфическойвыведения из клеткитранспортной системыПреимущественно ● преобразование сигнала;внутриклеточные● регуляция фенотипических клеточных функций;функции● осуществлениеклеточныхфункцийэпителияиэндотелия;● влияние на клетки иммунной системы и связанных сними холинергических сигналов при воспалении;влияние на функции мезенхимальных клеток39Данные литературы указывают, что в качестве модели не-нейрональнойхолинергической системы ранее использовали плаценту человека, поэтомусуществует вопрос о соответствии полученных данных для других тканей иорганов в виду выраженной органоспецифичности многих биологическихпроцессов, происходящих в данной системе [37; 129; 167; 167; 185; 186; 187].Обобщение известных функции этой системы, представлены в таблице 4.Таблица 4Функции тАхФункции\эффектыТип клетокот н-рецепторовВоспаление,Гематопоэтические клеткииммунный ответЖКТ (толстый кишка, желудок,Функции\эффектыот м-рецепторовНет данныхПролиферацияПролиферацияУротелийПролиферацияПролиферацияКератоциты кожи и полости ртаПролиферация-поджелудочная железа)Экспериментальное моделирование язв верхних отделов ЖКТ показало,что концентрация Ах может является прогностическим фактором длядиагностики рецидивов язв желудка [31].

Вопрос определения концентрацииАх в ткани ТК и его прогностическая ценность плохо освещен в литературеиз-за сложности работы с этим видом материала. Из литературных данныхизвестно, что многие опухолевые линии экспрессируют рецепторы к Ах, ролькоторых активно изучают [85; 130]. Было высказано предположение, чтосверхконцентрацияинициированногоАхвопухолевогообластиростапервичногоявляетсявоспаленияфактороми/илиинтенсивнойпролиферации и миграции опухолевых клонов, что связывают с увеличениемсодержания холина [135; 192]40В настоящее время описаны опухолевые клеточные линии, полученныеиз аденокарцином толстой кишки человека (SW116, SW1417, Caco-2, и HT-29и т.д.); на которых есть рецепторы к тАХ [130; 194].