Диссертация (Клиническое значение определения сывороточного маркера активации нейтрофилов – алармина S100A12 при аутовоспалительных заболеваниях), страница 6

Компромиссная теория постулирует, что сочетаниемутации NOD2 с полиформизмом генов ECM1 или выше обсуждаемыхинтерлейкиноввызываетактивациюреакцийврожденногоиммунитетанормальной кишечной флорой, приводя к стимуляции адаптивной иммуннойсистемы.

Кроме того, нормально функционирующий NOD2 может способствоватьтолерантности иммунной системы к бактериям кишечника, а потеря его функцииведет к повышенной чувствительности организма к кишечной флоре [18].Белок NOD2 имеет некоторое структурное сходство с белком NLRP3: убелка NLRP3 N-концевым доменом является пирин, на N-конце NOD2 находятся2 домена CARDs, относящиеся к одному и тому же семейству мотивов со сходнойтрехмерной структурой [135]. Через гомотипическое взаимодействие CARD белокNOD2 связывается с RICK/RIP2 и таким образом активирует сигнальные пути,опосредованные NF-κB и митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK) [136].При болезни Крона мутации обнаруживаются на всем протяжении белка NOD2,однако 80% из них – 3 мутации, которые локализуются в его С-конце [137].

Вмакрофагах костного мозга мышей с мутациями NOD2, вызывающими болезньКрона, выявлено повышение активности NF-κB и синтеза IL-1β в ответ настимуляцию мурамил-дипептидом [138].В то время как некоторые мутации NOD2 увеличивают риск развитияболезни Крона, мутации в определенном участке этого гена с высокойпенетрантностьювызываютсиндромБлау.Основныепроявленияэтогозаболевания – гранулематозное воспаление глаз, суставов и кожи (классическаятриада – хронический увеит, артрит и дерматит) – развиваются в раннем детском29возрасте (до 4 лет) [139]. Те же мутации гена NOD2 были выявлены и присаркоидозе с началом в раннем возрасте [140,141], что привело к пониманию того,что синдром Блау и саркоидоз с началом в раннем возрасте являются, по сути,одним заболеванием, называемым в настоящее время детским гранулематознымартритом.

Эти мутации нарушают структуруисключительнонуклеотид-связывающего домена белка, который ответственен за связывание и гидролизАТФ, что необходимо для активации сигнальных путей [142].1.2.5. Заболевания, связанные с нарушением фолдинга белковДругимфолдингамеханизмом(процессаразвитиясворачиванияаутовоспаленияполипептиднойявляетсяцепивнарушениеуникальнуюпространственную (третичную) структуру) белков, участвующих в реакцияхврожденного иммунитета.

Главным представителем заболеваний этой группыявляется TRAPS. Причиной его развития служит аутосомно-доминантная мутацияв гене TNFRSF1A, который кодирует p55 субъединицу рецептора TNF (TNFR1)[2]. К настоящему времени выявлено около 100 мутаций, вызывающих TRAPS.Вариант,прикоторомпроисходит заменацистеинаваминокислотнойпоследовательности рецептора, отличается наиболее тяжелым течением ивысоким риском развития амилоидоза [143]. Распространенность TRAPS внастоящее время точно не установлена, однако выявляемость его в Германиисоставляет 5,6 на 106 детей в год [144].Первые симптомы заболевания появляются, как правило, в детском иподростковом возрасте (в среднем, в 10 лет), однако описано начало заболеваниякак на первом году жизни, так и в 63 года.

Средняя продолжительность приступасоставляет около 14 дней, однако он может длиться в течение многих недель.Чаще всего лихорадка сочетается с болямиАбдоминалгиисходныстаковымиприв животе (у 77% больных).ПБ:болиначинаютсярезко,сопровождаются симптомами раздражения брюшины, в 1/3 случаев приводят кнеоправданномухирургическомувмешательству[145].В64%случаевотмечаются миалгии, сочетающиеся, по данным проведенных биопсий, с30моноцитарными фасцикулитами, которые можно выявить при проведении МРТ[146]. Боль обычно носит колющий характер и нередко сопровождаетсярожеподобной, реже уртикарной или макулярной сыпью.

У половины больныхнаблюдается поражения глаз в виде рецидивирующих конъюнктивитов ипереднего увеита, а также периорбитальные отеки [147]. К другим частымсимптомам TRAPS относятся артралгии и артриты (у 51% больных), плевриты (у32%) и неврологические проявления, такие как головная боль (у 68%),асептический менингит, неврит глазного нерва, нарушение поведения. Болеередкими клиническими проявлениями являются боли в мошонке, перикардиты,фарингиты и шейная лимфаденопатия [145].Амилоидоз – серьезное осложнение TRAPS, которое наблюдается у 24%больных с мутацией, затрагивающей цистеин, и у 2% без данной мутации, какправило, при отсутствии адекватного лечения [148].В настоящее время считают, что при мутации в TNFR1 нарушаетсярасщепление металлопротеазами внеклеточного фрагмента рецептора клетокмоноциторно-макрофагального ряда.

В результате происходит постояннаястимуляция клеток через мембранный рецептор и снижается внеклеточный пулрастворимого рецептора, обладающего ингибиторным действием [149]. Такжепри мутации TNFR1 снижается его сродство к TNF [150]. Мутации TNFR1приводят к спонтанной активации МАРК - JNK и p38, что делает макрофаги болеевосприимчивыми к низким дозам воспалительных стимулов, таких как ЛПС [151].Повышение активности МАРК также инициирует высвобождение активных формкислорода.Попытки лечения TRAPS этанерцептом, блокатором TNF, в большинствеслучаев ожидаемо приводило к ремиссии заболевания [152], что свидетельствуетв пользу выше описанной гипотезы.

Однако данные об эффективности анакинрыв лечении TRAPS [153,154], вероятно, свидетельствуют о более сложномпатогенезе цитокинового каскада, чем это изучено к настоящему времени.Сходный патогенетический механизм лежит в основе анкилозирующегоспондилита (АС, болезни Бехтерева) –полигенного аутовоспалительного31заболевания,характеризующегосявоспалениемсуставовпозвоночникаиилеосакрального сочленения с развитием нарушений их подвижности.

Более 30лет назад было доказано увеличение риска развития АС при экспрессии HLA-B27[155], однако патогенез заболевания длительное время оставался неясным.Согласно современным представлениям, при нарушении фолдинга тяжелых цепейHLA-B27вэндоплазматическомретикулумемакрофаговониспособныобразовывать димеры благодаря дисульфидным взаимодействиям [156,157]. Утрансгенных мышей, экспрессирующих B27 аллели, склонность к формированиюкомплексовизтяжелыхцепейзначительновыше,чемумышей,экспрессирующих HLA-B7 аллель [158].

Кроме того, в макрофагах крыс,экспрессирующих HLA-B27, но не В7, во время острой фазы воспалениярегистрируются реакции несвернутых белков [159]. При стимуляции этих клетоквысвобождается повышенное количество интерферона 1 типа и IL-23 [160].Недавно было выявлено, что другим фактором риска развития данногозаболевания является мутация гена ARTS1, относящегося к генам кластера IL-1[155,161].Этотгенкодируетбелок,выполняющийкакминимум2иммунологические функции, одна из которых связана с адаптивным иммуннымответом, а другая – с реакциями врожденного иммунитета.

В эндоплазматическойсети данный белок расщепляет пептиды для презентации молекулам главногокомплекса гистосовместимости 1 типа, а на поверхности клеток расщепляет иинактивирует рецепторы таких провоспалительных цитокинов, как IL-1, IL-6, иTNF. Также есть данные, свидетельствующие об увеличении риска развития АСпри мутации рецептора IL-23 [162].

Показано, что данная мутация такжепредрасполагает к развитию болезни Крона и псориаза [163].1.2.6. Другие механизмы аутовоспалительных заболеванийК аутовоспалительным заболеваниям, по мнению ряда авторов [18],относятся и заболевания, связанные с патологией комплемента, – атипичныйгемолитико-уремическийсиндромивозрастнаядегенерациямакулы,развивающиеся при мутации фактора Н [164,165]. При этих заболеваниях32запускается каскад провоспалительных реакций, приводящих к опосредованномунейтрофилами повреждению клеток [166].

Кроме того, среди аутовоспалительныхвыделяют заболевания, обусловленные нарушениями цитокинового сигнальногопути(херувизми[89]активациеймакрофагов(гемофагоцитарныйлимфогистиоцитоз [167,168] и атеросклероз [169]. Патогенез этих заболеванийеще окончательно не изучен и требует уточнения.1.2.7. Роль аутовоспаления в патогенезе аутоиммунных заболеванийВпоследниегодыпоявляютсяданныеобучастиимеханизмоваутовоспаления в патогенезе заболеваний, ранее считавшихся классическимиаутоиммунными – СКВ и РА [20]. Показано, что одной из причин образованияантител при этих заболеваниях является нетоз.

Высвобожденные при нетозе белкизатем захватываются антиген-презентирующими клетками и представляютсяаутореактивным лимфоцитам, что ведет к формирования аутоантител ииммунных комплексов [10]. При РА основную патогенетическую роль играютаутоантитела – ревматоидный фактор (IgG к IgM-антителам организма) иантитела к цитруллинированному протеину. Кроме того, при РА обнаруживаютсяеще около 10 антител – к филаггрину, фибрину, виментину и коллагену [170].Аутоантителаспособнынепосредственноактивироватьнейтрофилы,чтопроводит к нарушению процесса фагоцитоза и повреждению тканей. Так, при РАпроисходит FcγR- и интегрин-опосредованная активация нейтрофилов.При некоторых заболеваниях нейтрофилы выступаютэффекторныхклеток,опосредующихповреждениекак в видетканей,какииммуномодулирующих, влияющих на функции других клеток воспаления.

Так,патогенез АНЦА-ассоциированных васкулитов связан с выработкой аутоантител,которые связываются с антигенами нейтрофилов и приводят к их активации [171].Эти заболевания характеризуются инфильтрацией нейтрофилами и макрофагамистенок сосудов мелкого и среднего калибра без отложения иммунных комплексовв тканях. Активация нейтрофилов в стенках сосудов приводит к тяжелымповреждениям органов, в первую очередь легких и почек. АНЦА направлены33против продуктов цитоплазмы нейтрофилов – МРО, протеиназы 3 и лизосомассоццированногомембранногопротеина2,которыеэкспонируютсянаповерхности нейтрофилов при их активации или апоптозе [172,173].

Fabфрагмент АНЦА вызывает активацию нейтрофилов, в то время как их Fcфрагмент – дегрануляцию, высвобождение цитокинов и продукцию активныхформкислородапрогрессированию[174].АНЦА-активированныевоспалительногоответа,нейтрофилыактивируяведуткВ-лифоцитарнуюдифференциацию и синтез аутоантител [175]. Кроме того, нейтрофилыформируют внеклеточные ловушки (NET), которые обнаруживаются в почечныхклубочках и интерстиции [176]. Высвобождение МРО во время нетоза такжеведет к потенциированию воспалительного ответа.Молекулярныймеханизмучастияинфламмасомывпатогенезеаутоиммунных заболеваний не достаточно изучен. Однако недавно проведенныеисследования показали роль NALP3-инфламмасомы в формировании реакциигиперчувствительности, опосредованных Т-лимфоцитами аутоиммунных реакцийв ответ на перкутанное воздействие аллергенов [177].

К настоящему временидоказана роль IL-1 в патогенеза ревматических заболеваний, в частности, РА[178]. При гистологическом исследовании синовии пациентов с обострением РАIL-1 выявлялся в областях макрофагальной инфильтрации [179]. IL-1β можетактивировать B- и T-лимфоциты, увеличивать время жизни Т- и пролиферацию Влимфоцитов и выработку ими антител [180]. Кроме того, в пользу участия IL-1 впатогенезе аутоиммунных заболеваний, в частности, РА свидетельствуетэффективность его блокаторов при лечении РА.