Диссертация (Клиническое значение определения сывороточного маркера активации нейтрофилов – алармина S100A12 при аутовоспалительных заболеваниях), страница 4

Около 2% случаев осложняется развитием вторичного амилоидоза [59].Синдром Макла-Уэллса проявляется уртикарной сыпью, лихорадкой иартралгиями, манифестирующими в детском возрасте [60]. Несколько реженаблюдаются артриты и конъюнктивиты [61]. Во время тяжелых приступов могутразвиваться асептический менингит и отек зрительного нерва. Нейросенсорнаятухоугость – клинический признак, отличающий синдром Макла-Уэллса отсемейнойхолодовойкрапивницы,развиваетсявследствиехроническоговоспаления внутреннего уха, которое приводит к разрушению Кортиевого органа.Среди нелеченных больных частота развития амилоидоза составляет 25-33% [62].NOMID/CINCAкриопиринопатий,для–наиболеекотороготяжелоехарактернызаболеваниеизпродолжительныегруппыприступы20лихорадки, нейтрофильная уртикарная сыпь, асептический менингитиартропатия, манифестирующие с первых недель жизни [63].

При отсутствиилечения хроническое воспаление приводит к мультиорганной недостаточности сразвитиемнейросенсорнойтугоухости,гидроцефалии,атрофиимозга,хронического отека зрительного нерва и его атрофии. Больные с гидроцефалиейчасто имеют "типичное лицо" с выступающими лобными буграми, увеличеннымобъемом мозгового отдела черепной коробки и седловидным носом [64]. Типичназадержка умственного развития, у 30-40% больных NOMID/CINCA развиваетсядеформирующая артропатия из-за нарушения кальцификации эпифизов ичрезмерного роста хряща [65].1.2.2. Внешние инфламмасомопатииПричиной развития данной группы заболеваний является структурныенарушения белков, влияющих на функционирование инфламмасомы. В 1997 г.был открыт первый из таких белков – пирин, кодирующийся геномMEFV,нарушения которого приводят к развитию классической модели аутовоспаления –ПБ.

Клинические проявления ПБ хорошо изучены и подробно описаны в работахS.Siegal [66], О.М. Виноградовой и соавт. [12]. Однако многие вопросы патогенезаПБ еще требуют изучения.Мутации, вызывающие ПБ, локализуются на всем протяжении гена MEFV,однако большинство из них находятся в 10 экзоне [67,68], который кодируетB30.2/SPRY домен (PRYSPRY), расположенный на С-конце белка. На N-концебелка находится домен, называемый пирином, а также домены B-box, bZIP исуперспиральный домен. Изначально предполагали, что пирин является факторомтранскрипции [69], однако в дальнейшем способность к связыванию с ДНК у негоне была обнаружена.

Пирин содержит 2 мотива, которые у располагаются в ядрегранулоцитов и дендритных клеток (Nuclear localization motifs) [69,70][71].Показано, что после расщепления пирина каспазой-1 происходит транслокацияего N-концевого фрагмента из ядра [72], после чего он становится способнымактивировать NF-κB путем повышения деградации ингибитора IκB-α. Кроме того,21пирин может находиться в цитоплазме моноцитов, связываться с тубулином имикротрубочками [73], что делает патогенетически обоснованным лечение ПБколхицином, который дестабилизирует систему микротрубочек [74].В последние годы установлено, что домен пирин взаимодействует с ASC иCARD.

Когда это взаимодействие впервые было описано, предполагалось егоучастие в механизме апоптоза [75], у мышей - носителей мутантного пиринавыявлен дефект апоптоза [72]. Затем было показано участие ASC в формированииинфламмасомного комплекса путем гомотипического взаимодействия с белкомNLRP и каспазой, что ведет к активации IL-1β. В качестве основной причиныразвития ПБ рассматривают непосредственно взаимодействие мутантного пиринас ASC, проявляющееся в виде конкурентного ингибирования пирином связи ASCс каспазой-1 [72], либо формирование пирином собственной инфламмасомы [76].В зависимости от условий эксперимента получены данные, доказывающиекак про-, так и противовоспалительные свойства немутантного пирина. Первыеполученные данные свидетельствовали о противовоспалительной роли пирина: умышей с дефицитом функции гена MEFV в ответ на стимуляция ЛПСконцентрация цитокинов резко возрастала, что нередко приводило к гибелиживотных [76].

Дефицит функции гена MEFV у мышей достигался выключениемзначительной части 10 экзона, где расположено большинство мутаций,вызывающих ПБ. В то же время при нарушении взаимодействия домена B30.2пирина с каспазой-1 продукция IL-1β у мышей резко снижалась [77,78]. С другойстороны, в работах Yu и соавт. было показано, что гиперпродукция пиринаклетками 293T серии, которые экспрессируют ASC и прокаспазу-1, приводит кактивации инфламмасомы, в то время как гиперпродукция мутантной формыпирина не приводит к увеличению активации каспазы-1 [76]. Такие противоречия,вероятно, свидетельствуют о возможности пирина проявлять как про-, так ипротивовоспалительные свойства в зависимости от физиологических условий.В ряде других исследований изучалось влияние снижения концентрациипирина на активность воспаления.

Так, уменьшение концентрации пирина сиспользованием малой интерферирующей РНК приводило к увеличению22продукции IL-1β in vitro [79]. Однако в другом эксперименте показано, чтоснижение концентрации пирина ведет к снижению продукции IL-1β [80]. Рольпирина в регуляции секреции IL-1β подтверждается купированием приступа ПБпри парентеральном введении рекомбинантного антагониста рецептора IL-1,анакинры [81].Сходный с ПБ патогенез с ведущей, но не исключительной ролью IL-1βимеет РАРА-синдром (пиогенный асептический артрит, пиодерма гангренозум,акне) [82].

Его причиной являются мутация в гене PSTPIP1 [83]. К настоящемувремени описано 7 мутаций этого гена [84]. Лихорадка при РАРА-синдроменаблюдается редко, как правило лишь при кожных изъязвлениях (пиодермагангренозум), возникающих на месте инфицирования акне, или кожных абсцессах[83,85]. Особенно часто развиваются деструкции суставов, ведущие к снижениюкачества жизни [86].

Развитие аутовоспаления при РАРА-синдроме обусловленовзаимодействием PSTPIP1 с пирином. Вызывающие РАРА мутации усиливаютвзаимодействие PSTPIP1 с пирином, в противовес, мутации при ПБ, такогоэффектанеоказывают.Крометого,приРАРА-синдромевыявляетсягиперпродукция IL-1β. При наличии мутаций, вызывающих РАРА-синдром, напирин не оказывается ингибиторное влияние, что приводит к формированиюпироптосомы [87]. Образование пироптосомы ведет к быстрой клеточной гибелии высвобождению провоспалительных цитокинов, в первую очередь IL-1β.Блокаторы IL-1 снижают тяжесть артритов при РАРА-синдроме, однако неоказывают столь значительного влияния на течение заболевания, как этонаблюдается при криопиринопатиях, что, наиболее вероятно, обусловленодополнительными, в настоящее время недостаточно изученными эффектамиPSTPIP1.Еще одним заболеванием, патогенез которого связан с формированиемпириновой инфламмасомы, является синдром Маджеда.

Это заболеваниехарактеризуетсяостеомиелитом,возникающими в неонатальном возрасте мультифокальнымнейтрофильнымдерматозомианемией,развивающейсявследствие нарушения синтеза эритропоэтина [88]. Наиболее частым поражением23кожи является пустулезный дерматоз, реже наблюдаются псориазоподобныекожные изменения. Очаги остеомиелита, как правило, располагаются в ключицах,грудине, длинных трубчатых костях; нижняя челюсть и тела позвонковпоражаются редко [89,90]. При биопсии кости выявляется инфильтрациянейтрофилами [91].

Причиной развития синдрома Маджеда являются аутосомнорецессивные мутации в гене LPIN2 [89,91]. Всего к настоящему времени описано12 таких мутаций, 4 из которых приводят к развитию заболевания [84]. Профункцию этого гена в настоящее время мало что известно. Однако было показано,что он повышает экспрессию генов, вызывающих оксидативный стрессмакрофагов, и, возможно, играет роль в регуляции врожденного иммунногоответа [88]. Согласно одной из гипотез, мутации в LPIN2 блокируют егозащитную роль в каскаде развития реакций оксидативного стресса, вызываяповреждения тканей и активацию полинуклеаров [92,93].Внастоящеевремяустановлено,чтовпатогенезесиндроманедостаточности мевалонат киназы (гипериммуноглобулинемии Д, HIDS) важнуюроль играет нарушение регуляции функции инфламмасомы [18].

HIDS –аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое мутацией в гене мевалонаткиназы (MVK) [94]. Описано более 100 мутаций данного гена, однако заболеваниевызывают около 30% из них [95]. Наиболее распространенной мутацией,выявляемой у 50% больных, является V377I [96]. У большинства ее гомозиготныхносителей наблюдается легкое или даже бессимптомное течение HIDS, однако вряде случает развивается тяжелое заболевание, ранее называемое мевалоновойацидурией(МА)[97,98],характеризующеесяприступамилихорадки,выраженными неврологическими нарушениями, задержкой роста и раннейсмертью.

Как правило, при HIDS наблюдается снижение функции MVK на 1-10%,в наиболее тяжелых случаях она может быть снижена до 1% от нормальной [99].В большинстве случает первые клинические симптомы HIDS появляются враннем детстве, как правило, продолжаются 3-7 дней и повторяются каждые 4-6недель в течение всей жизни [100]. Они могут быть спровоцированывакцинацией, травмой, операцией или стрессом. Помимо лихорадки с ознобом для24HIDS также характерна двусторонняя лимфаденопатия (94%), как правило,шейная, и боли в животе (72%), сопровождающиеся диареей (82%) и рвотой(56%) [101].