Диссертация (Клиническое значение определения сывороточного маркера активации нейтрофилов – алармина S100A12 при аутовоспалительных заболеваниях)

Московский Государственный Университет имени М.В. ЛомоносоваФакультет фундаментальной медициныНа правах рукописиБогданова Марина ВладимировнаКлиническое значение определения сывороточного маркера активациинейтрофилов – алармина S100A12 при аутовоспалительных заболеваниях14.00.04 – внутренние болезниДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:академик РАН, профессор Н.А. МухинМосква 20162ОГЛАВЛЕНИЕСПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ............................................................................................. 4ВВЕДЕНИЕ ......................................................................................................................

7ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 141.1. Основные механизмы реакций врожденного иммунитета ............................. 151.2. Особенности патогенеза аутовоспалительных заболеваний .......................... 181.2.1.

Внутренние инфламмасомопатии – криопиринопатии ............................ 181.2.2. Внешние инфламмасомопатии .................................................................... 201.2.3. Комплексные инфламмасомопатии ............................................................ 251.2.4. Заболевания, связанные с активацией сигнального пути NF-κB .............

271.2.5. Заболевания, связанные с нарушением фолдинга белков ........................ 291.2.6. Другие механизмы аутовоспалительных заболеваний ............................. 311.2.7. Роль аутовоспаления в патогенезе аутоиммунных заболеваний ............. 321.3. Критерии активности аутовоспалительных заболеваний ............................... 331.3.1. Клинические признаки активности аутовоспалительных заболеваний .. 341.3.2. Лабораторные показатели активности аутовоспалительных заболеваний................................................................................................................................... 351.4.

Сывороточный S100A12 как маркер активности аутовоспаления ................ 38ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ................................. 422.1. Группы исследованных больных....................................................................... 422.2. Методы обследования больных ......................................................................... 442.3.

Специальный метод исследования .................................................................... 462.4. Принципы выделения подгрупп больных по активности заболевания ......... 462.5. Методы статистической обработки данных .....................................................

51ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ .......................... 533.1. Клинико-лабораторная характеристика исследованных больных................. 533.1.1. Клиническая характеристика больных ПБ ................................................. 533.1.2. Изменения традиционных показателей воспаления у больных ПБ ........

563.1.3. Значение выявления персистирующего воспаления при ПБ ................... 5933.1.4. Клинико-лабораторная характеристика больных другими семейнымипериодическими лихорадками............................................................................... 663.1.5. Клинико-лабораторная характеристика больных полигеннымиаутовоспалительными заболеваниями ..................................................................

703.1.6. Клинико-лабораторная характеристика больных аутоиммуннымизаболеваниями ......................................................................................................... 713.2. Клиническое значение определения сывороточного уровня белка S100A12......................................................................................................................................

753.2.1. Клиническое значение определения уровня S100A12 при ПБ ................ 763.2.2. Клиническое значение определения уровня S100A12 при другихсемейных периодических лихорадках .................................................................. 813.2.3. Значение определения сывороточного уровня S100A12 при оценкеэффективности лечения больных семейными периодическими лихорадками 883.2.4. Клиническое значение определения уровня S100A12 при аутоиммунныхи полигенных аутовоспалительных заболеваниях .............................................. 893.2.5. Значение определения сывороточного уровня S100A12 при оценкеактивности аутовоспаления ...................................................................................

94ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ ...................................................................................... 98ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ..................................................................... 100СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................... 1014СПИСОК СОКРАЩЕНИЙАВЗАутовоспалительные заболеванияАИЗАутоиммунные заболеванияАНФАнтинуклеарный факторАНЦААнтитела к цитоплазме нейтрофилаАСАнкилозирующий спондилитАТАнтителаАТФАденозинтрифосфатГПАГранулематоз с полиангиитом (Вегенера)ДИДоверительный интервалДНКДезоксирибонуклеиновая кислотаИБСИшемическая болезнь сердцаЛПСЛипополисахаридМАМевалоновая ацидурияМКМевалонат киназаМПАМикроскопический полиангиитНКНарушение кровообращенияОИМОстрый инфаркт миокардаОНЛОтношение нейтрофилы/лейкоцитыОШОтношение шансовПБПериодическая болезньПЦРПолимеразная цепная реакцияРАРевматоидный артритРНКРибонуклеиновая кислотаСДСахарный диабетСКВСистемная красная волчанкаСКФСкорость клубочковой фильтрацииСОЭСкорость оседания эритроцитовСПЛСемейные периодические лихорадки5«С»-РБ"С"-реактивный белокХБПХроническая болезнь почекЭГПАЭозинофильныйгранулематозсполиангиитом(Черга-Страусс)ASCПодобный пятнышку регуляторный белок, ассоциированный сапоптозом (Apoptosis-associated speck-like protein containing aCARD)BVASБирмингемский индекс активности васкулита (Birminghamvasculitis activity score)CKD-EPIСотрудничествовобластиэпидемиологиихроническихзаболеваний почек (Chronic kidney disease epidemiologycollaboration)DAMPsАссоциированные с повреждением молекулярные паттерны(damage-associated molecular-patterns)DAS28Индекс активности заболевания, применяемый для оценкиактивности ревматоидного артрита (disease activity score)ECM-1Внеклеточныйматриксныйпротеин(extracellularmatrixprotein-1)HIDSГипериммуноглобулинемия Д (hyperimmunoglobulinemia D)IFNИнтерферон (interferon)IgИммуноглобулин (immunoglobulin)ILИнтерлейкин (interleukin)MAP-киназаМитоген-активируемаяпротеинкиназа(mitogen-activatedprotein kinase)MEFVMEditerranean FEver, используется для обозначения генапериодической болезниMPOМиелопероксидаза (Myeloperoxidase)NBDНуклеотид-связывающий домен (nucleotide binding domain)NF-κBЯдерный фактор «каппа-би» (nuclear factor kappa-light-chain-6enhancer of activated B cells)NODНуклеотид-связывающий домен олигомеризации (nucleotidebinding oligomerization domain containing)NOMID/ CINCA Мультисистемное воспалительное заболевание неонатальноговозраста (neonatal onset multisystemic inflammatory disease)/Нейро-кожно-суставной синдром детей (chronic infantileneurological cutaneous and articular syndrome)PAMPsПатоген-ассоциированные молекулярные паттерны (pathogenassociated molecular patterns)PAPAПиогенный асептический артрит, пиодерма гангренозум, акне(pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne)PRRsПаттерн-узнающие рецепторы (pattern recognition receptors)RAGEРецептор конечных продуктов гликозилирования (receptor foradvanced glycation endproducts)SAAСывороточный амилоидный А-белок (Serum amyloid A)sIL-2RРастворимыйрецепторинтерлейкина-2(Serumsolubleinterleukin-2 receptor)TGFТрансформирующий ростовой фактор (transforming growthfactor)TLRТолл-подобные рецепторы (toll-like receptor)TNFФактор некроза опухолей (tumor necrosis factor)TNFRSF1AРецептор I типа фактора некроза опухолей (tumor necrosisfactor receptor superfamily, member 1A)TRAPSСемейнаяпериодическаялихорадка,ассоциированнаяспатологией рецептора к TNF-α (TNF-α recepror associatedperiodic syndrome)7ВВЕДЕНИЕАктуальность работыВоспаление относится к одной из наиболее древних, универсальныхзащитно-приспособительных реакций организма в ответ на действие различныхповреждающих факторов [1].

В последние годы в научной медицинскойлитературе появилось новое понятие–«системные аутовоспалительныезаболевания». Этот термин был введен Michael F. McDermott и соавт. в 1999 г.для описания врожденных генетически детерминированных патологическихсостояний, характеризующихсяповторяющимися приступами лихорадки всочетании с воспалением кожи, серозных оболочек и суставов [2].

В отличие отаутоиммунных заболеваний в их развитии основное значение имеют немеханизмы специфического иммунитета (как гуморального, так и клеточного,связанного с активацией Т-лимфоцитов), а генетически детерминированныереакции врожденного иммунитета, центральным звеном которого являетсянейтрофил [3].Типичными примерами моногенных аутовоспалительных заболеванийявляются семейные периодические лихорадки (СПЛ): периодическая болезнь(ПБ),атакжеряддругихменеераспространенныхзаболеваний–криопиринопатии (семейная холодовая крапивница, синдром Макла-Уэллса,мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста/нейрокожно-суставной синдром детей (NOMID/CINCA)), семейная периодическаялихорадка, ассоциированная с патологией рецептора к TNF-α (TRAPS) игипериммуноглобулинемия D [4–6]. Ведущая роль реакций врожденногоиммунитета в патогенезе СПЛ, в частности генетически детерминированнойдегрануляции нейтрофилов в развитии приступа ПБ, доказана в работахотечественных авторов [7,8].