Диссертация (1154770), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Показано, что аутовоспаление занимает важноеместо и в патогенезе многофакторных полигенных заболеваний – подагры,болезниКрона,болезниБехчета,болезниБехтерева,идиопатического артрита, синдрома Стилла взрослых и др. [9].ювенильного8К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие об участииреакцийаутовоспалениятакжев патогенезе признанныхаутоиммунныхзаболеваний. Одним из путей сопряжения аутовоспаления и аутоиммунитета приних является процесс формирования внеклеточных нейтрофильных ловушек(нетоз) - недавно открытый тип клеточной гибели с участием нейтрофилов.Высвобождаемые в ходе нетоза аутоантигены нейтрофила захватываютсяантиген-презентирующими клетками и представляются аутореактивным Влимфоцитам, что ведет к продукции аутоантител и иммунных комплексов [10].Всвязисфундаментальнымобщебиологическимзначениемаутовоспаления, его выявление с определением степени активности чрезвычайноважно в клинической практике, поскольку позволяет своевременно определитьтактикуантивоспалительнойтерапии,предотвратитьилизатормозитьпрогрессирование болезни и развитие осложнений, среди которых возможнытакие прогностически неблагоприятные как вторичный АА-амилоидоз [11,12].Традиционные показатели воспаления – лейкоцитоз, повышение скоростиоседания эритроцитов (СОЭ), сывороточного уровня «С»-реактивного белка(«С»-РБ) и фибриногена, применяются для определения активности воспаления вцелом [13].
В то же время с целью оценки аутовоспаления в последние годы сталиизучаться другие, более специфичные маркеры, среди которых особое значениепридаютбелкамнейтрофильногоизвестныйизсемействааутовоспалениятакжеподаларминов,[14].названиемСредиучаствующимвреакцияхаларминов белок S100A12,кальгранулинаС,экспрессируемыйактивированными гранулоцитами, обладает сходными с провоспалительнымицитокинами функциями и может иметь практическое значение как биомаркерактивностинейтрофильноговоспаленияпримониторированиитечениямоногенных (ПБ и другие СПЛ) и полигенных (болезни Бехтерева, Бехчета иКрона и др.) аутовоспалительных заболеваний [15].Цель исследования: Определить значение сывороточного уровня аларминаS100A12 в диагностике аутовоспалительных заболеваний (АВЗ), оценке ихактивности и мониторировании результатов лечения.9Задачи исследованияУбольных(периодическаяаутовоспалительнымиболезнь,заболеваниямикриопиринопатии––синдроммоногеннымиМакла-УэллсаиNOMID/CINCA, TRAPS) и полигенными (болезнь Бехтерева, Бехчета, подагра иинтерстициальная болезнь легких), в сравнении с больными аутоиммуннымизаболеваниями(ревматоидныйартрит(РА)иАНЦА-ассоциированныеваскулиты):1.Определить значение традиционных показателей воспаления (лейкоцитоз,повышение СОЭ, уровня «С»-РБ и фибриногена) в оценке активностизаболеваний.2.Изучить характер изменения сывороточного уровня алармина S100A12 вфазуактивностиустановленныхиремиссииизмененийсзаболеваний,аклиническимитакжеивзаимосвязьтрадиционнымилабораторными показателями активности воспаленя.3.Выявить нозологические особенности изменения сывороточного уровняалармина S100A12 при моногенных, полигенных аутовоспалительных иаутоиммунных заболеваниях.4.Наоснованиииспользованиемразработатьизученныхметодакритерииклинико-лабораторныхпостроениясопоставленийхарактеристическихдифференциальнойдиагностикиискривыхоценкиактивности аутовоспалительных заболеваний.5.Установить возможность использования определения сывороточногоуровня белка S100A12 в оценке эффективности лечения на примеребольных моногенными аутовоспалительными заболеваниями.Научная новизнаВпервые изучено значение изменений сывороточного уровня аларминаS100A12 для оценки активности нейтрофильного аутовоспаления у больныхмоно- и полигенными аутовоспалительными заболеваниями в сравнении саутоиммунными.
Установлено, что повышение сывороточного уровня S100A1210является более чувствительным маркером нейтрофильного аутовоспаления, чемтрадиционные показатели воспаления (лейкоцитоз, повышение СОЭ, «С»-РБ ифибриногена). Высокий уровень этого маркера подтверждает преимущественноаутовоспалительный механизм заболевания, что позволяет использовать данныйтест при проведении дифференциального диагноза между аутовоспалительными иаутоиммунными заболеваниями.Убольныхаутовоспалительнымизаболеваниямиперсистированиеповышенного сывороточного уровня S100A12 свидетельствует о сохраняющейсяактивности аутовоспаления даже в отсутствии его клинических эквивалентов.
Всвязи с этим изучение динамики изменения сывороточного уровня S100A12 впроцессе лечения имеет преимущество перед традиционными показателямивоспаления, поскольку дает возможность более точно оценивать эффективностьтерапии и степени подавления нейтрофильного аутовоспаления.Практическая значимостьСывороточныйуровеньS100A12являетсявысокоинформативнымдифференциально диагностическим биомаркером аутовоспаления, позволяетоценить его значение в патогенезе заболеваний в каждом конкретном случае иопределить тактику лечения.
Так, повышение уровня S100A12 более 413нг/мл счувствительностью 69% и специфичностью 90% свидетельствует о ведущей ролиаутовоспаления в патогенезе оцениваемого заболевания, являясь показанием кназначению препаратов с антинейтрофильным действием (ингибиторы TNF-α,IL-1, колхицин).Снижение сывороточного уровня S100A12 у больных моногеннымиаутовоспалительными заболеваниями в результате лечения свидетельствует обего эффективности. В то же время для обеспечения более полного контроля надаутовоспалениемдостижениеипредупреждениянормализацииуровняразвитияS100A12осложненийвсыворотке.необходимоВыявлениеповышенного уровня этого маркера является признаком сохраняющейсяактивностизаболеваниядажевотсутствииклиническихсимптомов11(субклиническое течение воспаления) и показанием для продолжения/усилениятаргетной терапии.Основные положения, выносимые на защиту1.У больных моногенными (периодическая болезнь, синдром Макла-Уэллса,NOMID/CINCA и TRAPS) и полигенными (болезнь Бехтерева, Бехчета,подаграиинтерстициальнаязаболеваниямиболезньтрадиционныелегких)показателиаутовоспалительнымивоспаления(лейкоцитоз,тромбоцитоз, повышение СОЭ, «С»-реактивного белка, фибриногена)недостаточноинформативнывоценкеактивностинейтрофильногоаутовоспаления.2.Сывороточный уровень алармина S100A12 - цитокиноподобного белковогопродукта активации нейтрофилов, является чувствительным и специфичнымбиомаркером нейтрофильного аутовоспаления, имеющим преимуществоперед традиционными показателями воспаления.3.Исследование сывороточного уровня алармина S100A12 имеет значение припроведении дифференциального диагноза между аутовоспалительными иаутоиммунными заболеваниями, для обоснования лечения препаратами старгетнымантинейтрофильнымдействием,позволяетмониторироватьэффективность лечения и оценивать остаточную субклиническую активностьаутовоспалительных заболеваний.Внедрение результатов исследования в практикуРезультаты исследования используются врачами нефрологического иревматологического отделений Университетской клинической больницы № 3Первого МГМУ им.
И.М. Сеченова (главный врач – к.м.н. В.В. Панасюк) исотрудниками кафедры внутренних болезней Факультета фундаментальноймедицины МГУ имени М.В. Ломоносова (зав. – академик РАН, д.м.н., профессорН.А. Мухин), кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологииПервого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. – академик РАН, д.м.н., профессорН.А. Мухин) и кафедры нефрологии и гемодиализа Института профессионального12образования Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав.
– д.м.н., профессорЕ.М. Шилов); внедрены в практику преподавания курса внутренних болезнейстудентам Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносоваи Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.Апробация работыАпробация диссертационной работы состоялась 23 июня 2016 г. насовместномзаседаниикафедрыфундаментальной медицинывнутренних,внутреннихМГУ именипрофессиональныхМ.В.болезнейиболезнейФакультетаЛомоносоваи кафедрыпульмонологиимедико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа Институтапрофессионального образования Первого МГМУ им. И.М.
Сеченова. Результатыдиссертационной работы были доложены на VIII съезде Научного обществанефрологов России (ноябрь 2015 г.), 14-м Европейском конгрессе терапевтов(октябрь 2015 г.), 49-м конгрессе ERA-EDTA (май 2012 г.).ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 4 – вжурналах, включенных в перечень Высшей аттестационной комиссии, 1 – взарубежном журнале.Структура и объем диссертацииДиссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоитиз введения, 3 глав, заключения и выводов, практических рекомендаций и спискалитературы.Библиографиявключает248источникалитературы(16–отечественные и 232 – зарубежные).
Работа иллюстрирована 18 таблицами и 15рисунками.РаботавыполненанакафедревнутреннихболезнейФакультетафундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, в Клиникенефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева(УКБ № 3 Первого МГМУ имени М.И. Сеченова).13Выражаю глубокую благодарность за повседневную помощь в работе наддиссертацией научному руководителю академику РАН, профессору Н.А.
Мухину.Сердечно признательна за помощь в работе и ценные консультации д.м.н.,профессору кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологиимедико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Л.В.Лысенко; к.м.н., ассистенту В.В. Рамееву; рецензентам - к.м.н., доценту кафедрывнутренних болезней Факультета фундаментальной медицины МГУ имениМ.В. Ломоносова Т.Н. Красновой и д.м.н., профессору кафедры нефрологии игемодиализа И.Н.
Бобковой, а также всему коллективу Клиники нефрологии,внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева. Автор благодарит заплодотворное сотрудничество врачей детского отделения ФГБНУ "Научноисследовательский институт ревматологии им.
В.А. Насоновой", персональнод.м.н. С.О. Салугину и к.м.н. Е.С. Федорова.14ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫХроническоевоспалениеявляетсяуниверсальнымпатологическимпроцессом, признаки которого выявляют у большинства больных с хроническимизаболеваниями различной природы [1]. В наиболее авторитетных руководствах попатологии, среди которых «Атлас патологии Роббинса и Котрана», обсуждаются 3основные причины хронических воспалительных заболеваний – инфекции,аутоиммунные реакции и продолжительное воздействие потенциально токсичныхагентов экзогенной и эндогенной природы [16]. Однако в конце XX века былопоказано, что к развитию воспаления могут приводить и генетические мутации,ведущие к бесконтрольной активации компонентов врожденного иммунитета[17].Дляописанияхарактеризующихсягруппыприступамитакихнаследственныхспонтанноговоспалениязаболеваний,безразвитияаутоиммунных реакций, Michael F.
McDermott и соавт. в 1999 г. был введентермин «системные аутовоспалительные заболевания» [2].В последнее время появляются данные, что аутовоспалительные реакциииграют важную роль в патогенезе и таких широко распространенных, ранеесчитавшихся идиопатическими заболеваний, как подагра, серонегативныеспондилоартропатии, воспалительные заболевания кишечника, интерстициальныеболезни легких и другие [18].
Их объединение с аутовоспалительнымизаболеваниями стало возможным благодаря пониманию особенностей патогенеза,в котором ведущую роль играют генетически детерминированные нарушенияврожденного иммунитета, а механизмы специфического иммунитета, какгуморального, связанного с синтезом аутоантител, так и Т-клеточного, участие непринимают [19].Кроме того, аутовоспалительные реакции имеют значение и в патогенезеклассических аутоиммунных заболеваний – ревматоидного артрита (РА),системной красной волчанки (СКВ) и др. [20]. Выявление роли врожденного15иммунитета в патогенезе системных заболеваний важно для своевременнойпостановки диагноза и разработки тактики лечения.1.1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
